序言

阿爾茨海默病作為失智癥中最常見(jiàn)的一種，是人們主要研究的對(duì)象，但至今為止，科學(xué)家們?nèi)〉玫某晒⒉槐M如人意。

哪怕是該病的成因這樣最基礎(chǔ)的問(wèn)題，實(shí)際上我們所有的也只是猜測(cè)。

在阿爾茨海默病和一些其他神經(jīng)退行性疾病的患者腦中，存在被稱為amyloid的蛋白斑塊，這種淀粉樣的蛋白斑塊由一些錯(cuò)誤折疊的蛋白組成。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為這些淀粉樣蛋白是破壞記憶和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能的罪魁禍?zhǔn)?。然而，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究似乎顛覆了這一理論，文章發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。

在之前基友研究人員就曾發(fā)表文章指出，β-淀粉樣蛋白能夠在小鼠中逆轉(zhuǎn)類似多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)退行性變。而新研究顯示，盡管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也會(huì)形成纖維，但這些纖維能夠快速緩解小鼠的神經(jīng)退行性癥狀。

“我們發(fā)現(xiàn)，至少在某些情形下，這些多肽對(duì)大腦是有益的，”文章的通訊作者Lawrence Steinman教授說(shuō)，他也是多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的專家。“人們一直認(rèn)為淀粉樣蛋白是有害的，這種觀念需要改變。理解這一點(diǎn)是我們研究多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默并和帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)?！?/p>

如果amyloid形成蛋白是有害的，那么在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中敲除或抑制這些蛋白應(yīng)該對(duì)疾病有所緩解。但此前研究顯示，上述措施只會(huì)加重小鼠的病情。研究人員指出，amyloid形成蛋白實(shí)際上是機(jī)體為了保護(hù)自身而合成的，在機(jī)體內(nèi)非常普遍。這些蛋白作為分子伴侶起作用，能夠在損傷位點(diǎn)附近，幫助清除與炎癥和免疫應(yīng)答有關(guān)的有害分子。

由氨基酸組成的蛋白，在合成后需要折疊成為特定的三維結(jié)構(gòu)。錯(cuò)誤折疊的蛋白無(wú)法執(zhí)行正常功能，必須及時(shí)清除。而錯(cuò)誤折疊的amyloid形成蛋白，會(huì)先后形成長(zhǎng)纖維和淀粉樣蛋白斑塊。這些蛋白斑塊持續(xù)出現(xiàn)在阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中。

人們認(rèn)為，上述纖維破壞了細(xì)胞膜，干擾了細(xì)胞間傳遞神經(jīng)信號(hào)的有序離子/分子流。而這些蛋白的出現(xiàn)對(duì)于臨床醫(yī)生而言，意味著神經(jīng)退行性變。不過(guò)，Steinman的新研究改變了人們對(duì)amyloid形成蛋白的認(rèn)識(shí)。

研究人員對(duì)一些amyloid形成蛋白進(jìn)行了研究（包括β-淀粉樣蛋白），分析了這些蛋白六個(gè)氨基酸片段的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，這些六聚體多肽能夠暫時(shí)逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。若停止治療，小鼠會(huì)在幾天內(nèi)患上多發(fā)性硬化癥。

研究顯示，與全長(zhǎng)蛋白相比，六聚體片段更容易形成纖維也更易于解離，而且這些纖維無(wú)法破壞細(xì)胞膜。此外，這些六聚體纖維還能夠抑制全長(zhǎng)蛋白形成有害的纖維。研究人員將這些六聚體與多發(fā)性硬化癥患者的血樣混合，發(fā)現(xiàn)六聚體形成的纖維能夠結(jié)合許多有害分子，使之從血液中分離出來(lái)。（這些有害分子涉及炎癥和免疫應(yīng)答。）

“這些六聚體纖維可以將損傷位點(diǎn)附近的危險(xiǎn)物質(zhì)去除，”Steinman說(shuō)。研究人員希望這些六聚體能夠成為治療多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病的新途徑。

延伸閱讀：什么是β-淀粉樣蛋白？

β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）分子量約4kDa，由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而來(lái)，由細(xì)胞分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用。

β 淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 是由淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP) 經(jīng) β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有 39～43 個(gè)氨基酸的多肽。它可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中，大多與伴侶蛋白分子結(jié)合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在。

1984年，科學(xué)家在阿爾茲海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白，隨后，學(xué)界在β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯(lián)系。1988年，在英國(guó)求學(xué)的Claude Wischik從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白，首次試圖證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病的原因。

然而，隨著時(shí)間推移，最近幾十年國(guó)際上所有針對(duì)淀粉樣蛋白假說(shuō)的靶向性藥物基本均告失敗，至今沒(méi)有一種藥品能夠被證明有效治愈或延緩阿爾茨海默病，人們開(kāi)始越來(lái)越質(zhì)疑有關(guān)β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病元兇的假設(shè)。

實(shí)際上，淀粉樣蛋白假說(shuō)也并不是阿爾茨海默病的唯一病因假說(shuō)，在之前關(guān)愛(ài)惟士的文章中，我們給大家介紹過(guò)另一種假說(shuō)：

細(xì)菌感染可能是導(dǎo)致失智癥的關(guān)鍵因素？聊聊那些失智癥原因的假說(shuō)

最近，越來(lái)越多的科學(xué)家，比如最近哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士，也發(fā)表了類似的研究成果，仿佛在論證：β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應(yīng)激反應(yīng)，β淀粉樣蛋白在大腦的細(xì)胞組織中扮演的角色是有益的，而非破壞者。它將入侵大腦的病毒、細(xì)菌和真菌包裹，并將有害的病原體聚集成塊兒，防止它們感染傷害大腦。

而實(shí)際上，到底是什么導(dǎo)致的阿爾茨海默病，直到今天為止，人類仍未能清晰地證明。

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