許多神經(jīng)退行性疾病，即由腦細胞功能喪失或死亡導(dǎo)致的疾病，在很大程度上仍然無法治療。大多數(shù)現(xiàn)有的治療方法僅靶向可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的多種過程中的一種，這可能無法有效地完全解決疾病癥狀或進展，如果有的話。

但是，如果科學(xué)家們利用大腦內(nèi)在的自我清潔和自我愈合的能力會怎樣？大腦自身的免疫系統(tǒng)可能是治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵。在一項新的研究中，來自美國弗吉尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能被利用來幫助大腦的免疫細胞---小膠質(zhì)細胞---抵御阿爾茨海默病的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease”。

治療神經(jīng)退行性疾病的挑戰(zhàn)

沒有任何可用的針對神經(jīng)退行性疾病的治療方法可以阻止正在進行的神經(jīng)退行性疾病，同時也幫助身體中的受影響區(qū)域愈合和恢復(fù)。

就失敗的治療而言，阿爾茨海默病也許是最臭名昭著的神經(jīng)退行性疾病。每9名65歲及以上的美國成年人中就有1人受到影響，阿爾茨海默病是由于大腦萎縮、神經(jīng)元死亡和它們之間的連接喪失造成的。這些傷亡導(dǎo)致了記憶和認知能力的下降。已有數(shù)十億美元被用于研究阿爾茨海默病的治療方法，但迄今為止，幾乎所有測試的藥物都在臨床試驗中失敗。

另一種需要改進治療方案的常見神經(jīng)退行性疾病是多發(fā)性硬化癥。這種自身免疫性疾病是由免疫細胞攻擊神經(jīng)元上的保護層（稱為髓鞘）引起的。髓鞘的退化導(dǎo)致神經(jīng)元之間的溝通困難，以及它們與身體其他部分的連接出現(xiàn)缺陷。目前的治療方法抑制了免疫系統(tǒng)，并可能產(chǎn)生潛在的削弱性副作用。許多這些治療方案未能解決積累在神經(jīng)系統(tǒng)中可能會殺死細胞的髓鞘碎片的毒性作用。

治療神經(jīng)退行性疾病的新前沿

小膠質(zhì)細胞是偽裝成腦細胞的免疫細胞。在小鼠中，小膠質(zhì)細胞起源于胚胎的卵黃囊，然后在發(fā)育早期浸潤到大腦中。人體內(nèi)小膠質(zhì)細胞的起源和遷移仍在研究中。

小膠質(zhì)細胞在健康的大腦功能中發(fā)揮著重要作用。像其他免疫細胞一樣，小膠質(zhì)細胞對病原體和損傷作出快速反應(yīng)。它們幫助清除損傷和修補受影響的組織，也可以在對抗病原體方面發(fā)揮積極作用。小膠質(zhì)細胞還能調(diào)節(jié)大腦炎癥，這是免疫反應(yīng)的一個正常部分，如果不加控制，會造成腫脹和損傷。

圖片來自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.030。

小膠質(zhì)細胞也支持其他腦細胞的健康。例如，它們可以釋放促進恢復(fù)的分子，比如蛋白BDNF，已知該蛋白有利于神經(jīng)元的生存和功能。

但小膠質(zhì)細胞的關(guān)鍵特征是它們驚人的清潔技能。在所有腦細胞類型中，小膠質(zhì)細胞擁有清理大腦中垃圾的精湛能力，包括多發(fā)性硬化癥中受損的髓鞘、死細胞碎片和β淀粉樣蛋白，β淀粉樣蛋白是一種有毒的蛋白，是阿爾茨海默病的一種典型特征。它們通過攝入和分解所在環(huán)境中的碎片來實現(xiàn)這一目標，有效地吃掉了它們周圍的垃圾和它們的鄰近細胞。

鑒于小膠質(zhì)細胞在維持大腦功能方面的許多重要作用，這些細胞可能擁有解決神經(jīng)變性相關(guān)功能障礙的多種能力。此外，作為大腦的終身居民，小膠質(zhì)細胞已在大腦保護的最佳實踐中受到了教育。這些因素使得小膠質(zhì)細胞處于一個完美的位置，科學(xué)家們可以利用它們的內(nèi)在能力來阻止神經(jīng)退行性。

來自動物模型和人類患者的新數(shù)據(jù)表明，小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生中也發(fā)揮著以前未被重視的作用。阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等疾病的許多遺傳風(fēng)險因素與小膠質(zhì)細胞功能異常密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持了越來越多的動物研究，表明小膠質(zhì)細胞功能的破壞可能有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病和嚴重程度。

這就提出了下一個合乎邏輯的問題：科學(xué)家們?nèi)绾卫眯∧z質(zhì)細胞來保護神經(jīng)系統(tǒng)免受神經(jīng)變性的影響？

利用小膠質(zhì)細胞的神奇魔力

在這項新的研究中，這些作者重點研究了一種叫做SYK的關(guān)鍵蛋白，小膠質(zhì)細胞用它來操縱它們對神經(jīng)變性的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，當小膠質(zhì)細胞在其環(huán)境中遇到碎片時，比如阿爾茨海默病中的β淀粉樣蛋白或多發(fā)性硬化癥中的髓鞘碎片，小膠質(zhì)細胞會激活SYK的活性。當他們抑制小膠質(zhì)細胞的SYK功能時，他們發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病小鼠模型中積累的β淀粉樣蛋白是原來的兩倍，多發(fā)性硬化癥小鼠模型中的髓鞘碎片是原來的六倍。

阻斷阿爾茨海默病小鼠模型小膠質(zhì)細胞中的SYK功能也惡化了神經(jīng)元的健康，表現(xiàn)為有毒神經(jīng)元蛋白水平的增加和死亡神經(jīng)元數(shù)量的激增。這與認知能力的加速下降有關(guān)，因為這些小鼠在空間記憶測試中失敗了。同樣地，在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中破壞SYK會加劇運動功能障礙并阻礙髓鞘修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)表明小膠質(zhì)細胞利用SYK來保護大腦免受神經(jīng)變性的影響。

但SYK如何保護神經(jīng)系統(tǒng)免受損害和變性呢？這些作者發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞利用SYK向大腦中的碎片遷移。它還通過刺激參與清理過程的其他蛋白來幫助小膠質(zhì)細胞清除和摧毀這些碎片。這些發(fā)現(xiàn)支持這樣的一種觀點：SYK通過讓小膠質(zhì)細胞清除有毒物質(zhì)來幫助它們保護大腦。

最后，這些作者想弄清楚他們是否可以利用SYK產(chǎn)生“超級小膠質(zhì)細胞（super microglia）”，在碎片讓神經(jīng)變性惡化之前幫助清理這些碎片。當給小鼠提供一種促進SYK功能的藥物時，他們發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病小鼠模型在接受該藥物一周后，它們的大腦中的β淀粉樣蛋白斑塊積累水平較低。這一發(fā)現(xiàn)指出了增加小膠質(zhì)細胞活性以治療阿爾茨海默病的潛力。

小膠質(zhì)細胞治療的前景

未來的研究將有必要看看構(gòu)建一個超級小膠質(zhì)細胞清理小組來治療神經(jīng)退行性疾病是否對人類有益。但是，這項研究的結(jié)果表明，小膠質(zhì)細胞在預(yù)防神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，幫助清除神經(jīng)系統(tǒng)中的有毒廢物，促進受損區(qū)域的愈合。

不過，好東西也有可能吃得太多。由小膠質(zhì)細胞驅(qū)動的過度炎癥可能使神經(jīng)系統(tǒng)疾病惡化。這些作者相信，為小膠質(zhì)細胞配備適當?shù)闹噶?，使得它們發(fā)揮有益的功能而不造成進一步的損害，有朝一日可能能夠幫助治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Hannah Ennerfelt et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.030.

2. Harnessing the brain's immune cells to stave off Alzheimer's and other neurodegenerative diseases
https:///news/2022-12-harnessing-brain-immune-cells-stave.html