【原】驚！兩例肝癌患者使用PD1后出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展，免疫非神藥，合理使用有必要！

找藥寶典 2020-11-17

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肝癌的免疫治療發(fā)展迅速，患者使用廣泛。但PD1/PDL1類藥物在為很多患者帶來臨床獲益之外，也有部分患者出現(xiàn)了由免疫引起的“超進(jìn)展”，表現(xiàn)為使用免疫藥物短期內(nèi)出現(xiàn)高于既往腫瘤增長速度的爆發(fā)性進(jìn)展，這類患者的預(yù)后極差。

目前，比較全面的超進(jìn)展定義如下，在免疫治療后腫瘤進(jìn)展?jié)M足以下三個條件：①在免疫治療中，腫瘤進(jìn)展時間小于兩個月；②腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長（TGR）超過50%；③免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。

下面就是兩例真實的使用免疫后快速進(jìn)展并導(dǎo)致患者加速死亡的案例，比較觸目驚心。

超進(jìn)展案例一

患者57歲男性，具有多年的乙肝感染病史，在2015.11年進(jìn)行了肝癌手術(shù)切除,12月進(jìn)行了介入栓塞治療。在2016年7月出現(xiàn)兩個復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行了消融治療。2016年8月進(jìn)行了全身的PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了一個全面的進(jìn)展，表現(xiàn)為肺部轉(zhuǎn)移和頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。分期已達(dá)晚期，醫(yī)生隨后給患者進(jìn)行了索拉菲尼的全身用藥治療。但用藥2個月后的CT療效評估顯示為進(jìn)展！隨后進(jìn)入了一項臨床研究，但短期內(nèi)仍然進(jìn)展退組?；颊咄Ｖ怪委熞欢螘r間后，于2017年3月再次開啟治療，藥物為PD1單抗。而在用藥時，患者已經(jīng)增添了腎上腺的轉(zhuǎn)移。

本希望免疫能為患者的病情發(fā)展延緩一下速度，但在使用免疫藥物6周后，進(jìn)行了影像學(xué)檢查，顯示，病情出現(xiàn)了一個快速的進(jìn)展。肝內(nèi)病灶、淋巴結(jié)以及肺外病灶均出現(xiàn)明顯增大。腫瘤增長速度TGR達(dá)到了2.1！后患者更換方案仍不善放棄治療。

超進(jìn)展案例二

患者71歲男性，2013年診斷為乙肝，進(jìn)行了右半肝切除術(shù)。2014年和2015年患者先后出現(xiàn)了2次的疾病局部復(fù)發(fā)，通過TACE進(jìn)行了解決。一年以后，患者出現(xiàn)了全面的進(jìn)展，伴有主門靜脈癌栓，無法采用局部治療處理，醫(yī)生計劃給患者進(jìn)行全身用藥，與患者家屬溝通后，在2016年11月入組了一項PD1單抗的臨床試驗。在進(jìn)行了4周期的治療后，復(fù)查CT顯示肝臟的幾個病灶均出現(xiàn)了明確的增大，腫瘤增長速度TGR達(dá)3.2。退組后于2017年1月開始服用索拉菲尼，疾病有所穩(wěn)定。但他的肝功能逐漸惡化，與2017年11月疾病進(jìn)展去世。

免疫超進(jìn)展在腫瘤中的發(fā)生率目前報道不一，4%-20%。要明顯高于化療引起的超進(jìn)展概率。但一旦發(fā)生，對患者預(yù)后影響較大，因此，對于免疫超進(jìn)展發(fā)生原因、人群特征及處理方法要注意。

免疫超進(jìn)展發(fā)生的原因？

超進(jìn)展可以視為免疫治療原發(fā)性耐藥的一種類型，其機(jī)制仍在探索中。目前認(rèn)為，導(dǎo)致免疫治療超進(jìn)展現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制主要有以下五個方面。

阻斷PD-1/PD-Ｌ1可能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制腫瘤微環(huán)境；
阻斷PD-1/PD-Ｌl，替代檢查點的代償性上調(diào)可能導(dǎo)致耗竭T細(xì)胞增加；
抑制PD-1/PD-Ｌ1可能影響免疫抑制細(xì)胞亞群的極化，如M2巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）或髓源性抑制細(xì)胞（ＭDSCs），導(dǎo)致分泌免疫抑制細(xì)胞因子或可溶性介質(zhì)；
PD-1/PD-Ｌ1阻滯可能引發(fā)不受控制的Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)有利于腫瘤免疫逃逸和加速腫瘤生長；
PD-1/PD-L1阻斷可能通過激活原癌基因信號通路直接影響腫瘤細(xì)胞生長。

什么樣的患者容易發(fā)生超進(jìn)展？