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大約10%至30%的精神分裂癥患者會發(fā)生抗藥性，通常定義為對至少2種抗精神病藥很少或沒有反應。這是用作推薦氯氮平治療的標準。幾項研究評估了奧氮平在難治性精神分裂癥或次優(yōu)反應患者中的使用。在一項對奧氮平、氯氮平、利培酮或氟哌啶醇治療反應不佳患者的研究中，與氟哌啶醇相比，奧氮平在第14周對總體精神病理學的改善明顯更大。在CATIE研究的2E階段（其中包括主要由于缺乏療效而從1期中止的患者），氯氮平和奧氮平在3個月的全因停藥或PANSS總評分改善方面沒有發(fā)現顯著差異，氯氮平優(yōu)于喹硫平或利培酮。其他針對難治性精神分裂癥患者或治療效果不佳患者的研究也報告了奧氮平和氯氮平在PANSS總分、CGI嚴重程度和BPRS總分方面的相似改善。在上述許多研究中，難治性患者服用的奧氮平劑量均超過最大推薦劑量20毫克/天。這并非沒有爭議，因為在一項大的(N=599)隨機臨床試驗中，對于當前治療反應欠佳的患者（但未定義為難治性患者）來說，40毫克/天的劑量并不比低劑量更具有優(yōu)勢。就抗精神病藥引起的運動障礙而言，第二代抗精神病藥通常比第一代耐受性更好。然而，這些藥物與臨床顯著的代謝紊亂相關，包括糖尿病、血脂異常和體重增加的風險。根據精神病學家、內分泌學家和糖尿病學家專業(yè)協會的一份報告，在第二代非典型抗精神病藥物中，奧氮平是代謝綜合征風險最高的藥物之一，尤其是在長期治療和高劑量給藥期間。特別地，高甘油三酯血癥可以作為胰島素抵抗的敏感標記，而胰島素抵抗是導致肥胖，尤其是中央型肥胖的一種疾病，中央型肥胖又是代謝綜合征的主要危險因素。在最近的動物模型研究中，奧氮平通過使肝臟脂質代謝失調并使高脂血癥和主動脈炎癥惡化而加劇了動脈粥樣硬化。奧氮平對5-HT2c、組胺能H1和毒蕈堿M3受體的拮抗作用與奧氮平誘導的體重增加有關。盡管2010年的一項薈萃分析報告稱，在奧氮平治療中加入輔助性二甲雙胍，氟苯丙胺，西布曲明，托吡酯和瑞波西汀，體重增加顯著減少，并且最近的研究也支持倍他司汀的療效。但迄今為止，數據尚不足以推薦常規(guī)使用這些藥物來減輕奧氮平引起的體重增加。奧氮平對葡萄糖和脂質代謝、體重和身體成分的不良影響值得關注，需要密切監(jiān)測。在對13項短期安慰劑對照的奧氮平單藥治療研究中(中位暴露時間：6周)，奧氮平組的平均增重為2.6 kg(5.7磅)，而安慰劑組平均減重為0.3 kg(0.6磅)。相較于基線，體重增加至少7%的患者比例，奧氮平組為22%，而安慰劑組為3%。在長期研究(至少48周)中，64%、32%和12%的患者，其體重較基線分別增加了7%、15%、25%或更多。還觀察到異常血糖或血脂的變化，這是一個令人關注的問題。一些指南和出版物已經提出了一些策略，用于幫助減輕這些副作用，例如二甲雙胍的超說明書使用，以及在飲食和運動方面更加注意以促進積極生活方式的改變。然而，在治療這種與奧氮平或其他非典型抗精神病藥物引起的代謝失調，包括體重增加方面，目前尚沒有治療方法被FDA批準。盡管有這些眾所周知的不良代謝作用，但與其他抗精神病藥物相比，奧氮平確實有一些安全優(yōu)勢。奧氮平的錐體外系癥狀發(fā)生率比典型的和一些非典型的抗精神病藥低，這是不依從和治療中止的重要原因。此外，粒細胞缺乏癥是一種潛在的致命的不良事件，在4項關鍵療效和安全性試驗中接受奧氮平治療的2000多名患者中沒有任何一例報告。與一些典型的和非典型的抗精神病藥相比，奧氮平對催乳素的影響也很小。與氟哌啶醇(18-35% vs 82%)或利培酮(51% vs 94%)相比，奧氮平治療期間催乳素升高的比例顯著降低。盡管奧氮平的催乳素作用可能與劑量有關，但與奧氮平有關的催乳素的增加通常是溫和的、短暫的，而且幅度小于氟哌啶醇和利培酮。隨后的幾項研究證實了奧氮平對催乳素水平的有利影響。因此，與其他抗精神病藥物相比，服用奧氮平的患者可能會降低高催乳素血癥并發(fā)癥的風險，其中包括男性乳房發(fā)育癥、溢乳、月經不規(guī)律和性功能障礙。最后，在上市前的研究中，奧氮平治療的癲癇發(fā)生率較低，為22/2500(0.9%)?；谶@一發(fā)現，癲癇基金會根據癲癇發(fā)生和副作用狀況將奧氮平列為3種推薦的抗精神病藥之一。20年前，人們對奧氮平的安全風險并不像今天這樣清楚。現在，奧氮平已不再是精神分裂癥患者的首選治療藥物。即便如此，奧氮平仍被廣泛使用，這間接支持了奧氮平的有效性。該評論旨在強調大量數據，支持奧氮平可能比目前被認為是精神分裂癥治療首選的其他非氯氮平抗精神病藥更為有效的假設。總的來說，這些數據表明，如果僅考慮療效，奧氮平可能是需要有效長期治療的慢性精神分裂癥患者，以及那些對其他抗精神病藥物反應不佳患者的首選一線治療選擇，它可以用于預防復發(fā)，保持反應的穩(wěn)固性和治療的持久性。盡管已知存在代謝副作用的風險，包括體重增加，但奧氮平由于總體良好的藥物特性，仍繼續(xù)被大量處方使用。與任何治療方法一樣，必須針對每一個精神分裂癥患者選擇最合適的抗精神病藥物，并考慮到使用它的益處和風險。因此，開發(fā)提供奧氮平療效但減少體重增加和其他相關潛在長期并發(fā)癥的干預措施，可以解決精神分裂癥治療中的主要未滿足需求。這些干預措施可能包括具有新作用機制的藥劑或同時含有奧氮平和可能減輕增重傾向的藥劑的組合產品，這些藥物將在考慮奧氮平的臨床情況中用作潛在的替代品。 Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.
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