血管炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要組成部分，可能會(huì)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和臨床心血管事件（包括缺血性中風(fēng)和心肌梗塞）。盡管進(jìn)行了幾十年的研究，導(dǎo)致這些過(guò)程的免疫機(jī)制在很大程度上仍未得到解決。此外，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都依賴于動(dòng)物模型，這些模型不能充分地再現(xiàn)人體的免疫環(huán)境，且缺乏自發(fā)的斑塊破裂。

10月7日，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Medicine 上發(fā)表文章表明，心臟病和中風(fēng)患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中含有大量的免疫細(xì)胞——T細(xì)胞。研究提供了人類動(dòng)脈粥樣硬化的第一個(gè)免疫圖譜，并指出對(duì)于患有潛在心血管疾病的癌癥患者，PD1抑制劑的使用可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) [1]。

長(zhǎng)期以來(lái)，一直有人提議通過(guò)靶向炎癥來(lái)降低患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，卡那津單抗抗炎性血栓轉(zhuǎn)歸的研究（CANTOS）近期結(jié)果也支持這種方法的有效性。然而，IL-1β抑制僅輕微地（約15%）減少心肌梗死后患者的心血管事件，留下較高殘余的心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，測(cè)試低劑量甲氨蝶呤減輕心血管炎癥試驗(yàn)的失敗表明，廣泛的抗炎治療對(duì)減少心血管事件無(wú)效?？傊?，這些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)心血管疾病的免疫調(diào)節(jié)治療必須針對(duì)特定的免疫失調(diào)。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的 Chiara Giannarelli 教授說(shuō)：“這是第一項(xiàng)旨在建立人類動(dòng)脈粥樣硬化單細(xì)胞免疫圖譜的研究。通過(guò)分析血液和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的單個(gè)細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)了與心血管事件相關(guān)斑塊中新的炎癥變化。T細(xì)胞——一種已知的抗感染和抗癌的細(xì)胞，在驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中可能有一個(gè)意想不到的重要作用。探索人類動(dòng)脈粥樣硬化中T細(xì)胞的多樣性可能會(huì)在未來(lái)帶來(lái)新療法?！?/span>

為了繪制動(dòng)脈粥樣硬化病變的免疫微環(huán)境圖，鑒定血液的反應(yīng)變化并確定與心血管事件相關(guān)的細(xì)胞特異性改變，研究人員結(jié)合質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（CyTOF，可利用單樣本同時(shí)檢測(cè)幾十種細(xì)胞表面和內(nèi)部的生物標(biāo)志物表達(dá)情況）、轉(zhuǎn)錄組和抗原表位細(xì)胞索引（CITE-seq，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組/信使RNA測(cè)序，能同時(shí)測(cè)量單細(xì)胞表面成千上萬(wàn)個(gè)表面蛋白標(biāo)記物）以及單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq，使不同細(xì)胞類型得以精細(xì)區(qū)分）技術(shù)研究了46名在西奈山醫(yī)院接受頸動(dòng)脈手術(shù)的患者（包括男女，平均年齡72歲，其中40%的患者最近有過(guò)中風(fēng)）。

他們分析了手術(shù)中去除的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和患者的血液免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)所有主要的免疫細(xì)胞都在斑塊中被鑒定出來(lái)，如巨噬細(xì)胞、CD8⁺效應(yīng)記憶性（EM）T細(xì)胞、CD4⁺EM T細(xì)胞和CD4^?CD8^?T細(xì)胞。其中CD4和CD8 T細(xì)胞組合在患者斑塊和血液中是最豐富的（約65%），后者在斑塊中相對(duì)于在血液中更為豐富。

而如預(yù)期的那樣，CD14⁺單核細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDCs）、B細(xì)胞和CD4⁺CD8⁺T細(xì)胞則在血液中更豐富。

（圖片來(lái)源：Nature Medicine. https:///10.1038/s41591-019-0590-4）

細(xì)胞集群之間的相互作用（圖片來(lái)源：Nature Medicine. https:///10.1038/s41591-019-0590-4）

在接下來(lái)的進(jìn)一步分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞亞群以不同的形式浸潤(rùn)斑塊：一些是高度活躍或炎癥性的；一些是分化和對(duì)斑塊環(huán)境高度特異性的；還有一些亞群被耗盡（這意味著它們逐漸失去殺死疾病細(xì)胞的能力）并表達(dá)高水平的PD1，這是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子也是T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物。

“這些發(fā)現(xiàn)表明PD1抑制劑，一種用于癌癥中使T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的突破性療法，也可能激活斑塊中耗竭的T細(xì)胞。這可能會(huì)增加斑塊炎癥及患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)?！盋hiara Giannarelli 教授說(shuō)道。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊和血液的單細(xì)胞免疫圖譜，確定了斑塊T細(xì)胞的獨(dú)特差異和高度特異化功能。T細(xì)胞不僅在斑塊中顯著富集，而且與血液中的相應(yīng)T細(xì)胞相比，它們更活躍、分化和耗竭。

該研究可以幫助科學(xué)家及醫(yī)生更好地了解免疫系統(tǒng)是如何導(dǎo)致心血管疾病和并發(fā)癥的，并有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)特定免疫細(xì)胞的藥物，以預(yù)防和治療相關(guān)的心血管事件。

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小結(jié)

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