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@海參 復(fù)旦藥學(xué)院 抗衰老先鋒研究媛 夏眠動物 面對大多數(shù)“即將使人永生”的抗衰老黑科技，筆者都有一招名為“因果論”的潑冷水絕學(xué)：既然程序性衰老無法簡單逆轉(zhuǎn)，你硬是讓本該退休的細胞/組織/器官重新運作會不會有問題？ 衰老自然而然又防不勝防，今天倒垃圾被流浪貓嚇一跳，衰老 1；明天熬了個夜，衰老 100；什么都不做，還有程序性衰老……不少潛在的抗衰老物質(zhì)/手段寄希望于“不讓衰老發(fā)生”，忙著在因果關(guān)系的辯論中鬼打墻，有些研究倒是看得很開：隨它老去唄，我們把這些衰老的細胞清掃掉就是了。 ——沿著這一“堵不如疏”的思路，研究者們發(fā)現(xiàn)了很多基于衰老細胞本身的對策，雖說治標不治本，但效果似乎也挺好，甚至還有邁過動物實驗走向人體實驗的明星組合，我們今天就來一起了解它們吧。????  衰老細胞裂解法（Senolytics）  在所有抗SCs療法中，發(fā)展最成熟、最正中靶心的就是衰老細胞裂解法（Senolytics），這也是我們今天介紹的重點。 Senolytics是“衰老（seno-）”和“摧毀（-lytic）”的組合，直譯“摧毀衰老”，它是一大類能夠通過干擾SCs信號通路，暫時性使SCAP（抗凋亡通路）失效，從而選擇性清除衰老細胞的藥物。 聽上去是不是挺科幻的？人體中有多少個SCs我們還不清楚，但據(jù)科學(xué)家推測，小鼠體內(nèi)的SCs最多也不會超過1%，如要實現(xiàn)選擇性，科學(xué)家們面臨的難度將從掃射式機關(guān)槍升級為追蹤式導(dǎo)彈。有些靶向性差的化療藥物導(dǎo)致無差別損傷的教訓(xùn)就在眼前，Senolytics究竟如何定位不到百分之一的衰老細胞，而不傷害友軍呢？ 如果100個人里有20個人穿著熒光黃的上衣，20個人里有5個人穿著大紅色的褲子，5個人里居然有一個人戴著綠色的帽子——那我們從人群中一眼就能分辨出他。Senolytics所針對的，就是有助于識別并區(qū)分衰老細胞的關(guān)鍵特征（以下內(nèi)容可選讀）：???? ①BCL家族： B細胞淋巴瘤2 (BCL-2）抗凋亡蛋白家庭成員包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W，在癌細胞和SNCs中都過量表達，導(dǎo)致細胞對促凋亡刺激產(chǎn)生抗性。針對BCL-2的兩種靶向癌癥治療劑，ABT-263和ABT-737，已經(jīng)被證明可以通過阻斷促凋亡細胞蛋白質(zhì)，引起衰老細胞的凋亡，選擇性地清除SCs[1]。 ②mTOR： mTORC-1也是Senolytics的一個可選靶點，衰老細胞停滯在G1期，mTOR處于激活狀態(tài)，將進一步誘導(dǎo)細胞不斷分泌衰老相關(guān)蛋白并抑制細胞凋亡，使用抑制mTORC-1的藥物如雷帕霉素可以減緩衰老表型并使SCAP失效，促進SCs的凋亡[2]。 ③ANT2： 與正常細胞不同，SCs主要依靠糖酵解進行細胞呼吸，因此非常依賴ANT2（腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶-2，一種線粒體載體蛋白，利用糖酵解將ATP反向?qū)刖€粒體基質(zhì)）。然而，SCs的ANT2表達卻因TGFβ的負調(diào)節(jié)而選擇性降低，比正常細胞更敏感，這使靶向清除ANT2的藥物三苯氧胺（MitoTam）具有了選擇性清除衰老細胞的能力[3]。 ④β-半乳糖苷酶： SCs對于衰老標記物β-半乳糖苷酶呈陽性，因此人們制備的半乳糖寡糖包覆納米顆?？梢赃x擇性地將細胞毒性藥物傳遞給SCs，如干擾p53與下游蛋白FOXO4結(jié)合，從而誘導(dǎo)細胞凋亡的多肽類藥物。  ??以上是根據(jù)衰老細胞特征所總結(jié)的藥物靶點，實際過程卻是藥物發(fā)現(xiàn)在先、對它機制的認識在后。 2015年，Kirkland找到了第一種清除衰老細胞的Senolytics，達沙替尼。達沙替尼是一種用于治療白血病的化療藥物，也可以有效清除衰老的人脂肪細胞，減少機體脂肪組織促炎細胞因子的分泌。隨后，一種從植物中提取的化合物，槲皮素，被發(fā)現(xiàn)可以清除衰老的內(nèi)皮細胞。 此后，不斷有新的Senolytics被發(fā)現(xiàn)并進入臨床研究。下表中列出了待選的Senolytics與其發(fā)展現(xiàn)狀：????  Tips： 達沙替尼（靶向衰老的脂肪細胞）聯(lián)用槲皮素（靶向衰老的內(nèi)皮細胞）是目前最有希望的Senolytics，已進入Ⅱ期臨床階段。 還記得上一篇文章開頭提到的“未老先衰”的小鼠嗎？其實它們真的還能搶救一下。研究者給移植了衰老細胞的年輕小鼠間歇性口服達沙替尼 槲皮素，有效減輕了其生理功能障礙；將同樣的藥物給予自然衰老的小鼠后，老年鼠的中位壽命延長高達36%，同時死亡率降低了65%[4]。  因此Senolytics的價值不僅在于減輕衰老細胞造成的負擔(dān)，還在于能夠預(yù)防其導(dǎo)致的身體功能障礙。 近日，梅奧診所的研究人員聯(lián)用兩種藥物成功清除了糖尿病腎病患者體內(nèi)的衰老細胞，顯著降低了脂肪組織和皮膚組織內(nèi)衰老細胞的負擔(dān)。針對衰老細胞的研究正式走向人體臨床階段 [5]。  目前Senolytic研制領(lǐng)先公司主要有： Unity Biotechnology（https:///） Ascentage Pharma（聯(lián)合前者） Oisin Biotechnology（https://www.） 感興趣的讀者可以去官網(wǎng)瞅一瞅~ 除了Senolytics之外，還有一些基于SCs的療法，這里只做簡單介紹。 ①基于免疫的衰老細胞清除： 免疫功能衰退是SCs無法被清除的主要原因，基于此，科學(xué)家們提出了抑制SCs免疫逃逸、移植工程免疫細胞、去除衰老的免疫細胞等策略，中心思想是增強衰老的免疫功能。但此類療法基本上還處于剛起步的概念階段，離在市場上推出還有一段時間。 ②SASP清除： 通過抗體清除SASP以降低炎性衰老和旁觀者效應(yīng)是SCs相關(guān)的另一個思路。它其實沒有起到促進SCs清除的作用，只是減輕了SCs對組織造成的損傷，但通過消除SASP可以降低正常細胞的老化速度，減少新的SCs生成，從而減緩機體的衰老水平。 目前基于這個機制的抗衰老藥物和具體作用靶點如下表：????  *抗炎≠抗衰老，上述藥物的功效也不止清除SASP，需謹慎服用 ③聯(lián)合端粒酶激活劑： 我們在“端粒與端粒酶篇”中介紹過，DNA復(fù)制的過程伴隨著端粒的縮短，這也是細胞的分裂存在極限的主要原因。 隨著端粒逐漸縮短，端粒帽滑過端粒并抑制DNA分子的亞端粒區(qū)域，導(dǎo)致細胞功能逐漸改變，細胞的衰老程序容易被激活。而端粒酶激活劑可以彌補縮短的端粒，使衰老程序的激活過程中斷，減少SCs產(chǎn)生。此療法與Senolytic聯(lián)合使用或可延緩衰老。  介紹完一眾針對SCs的治療策略，我們也大概明白了，永生這等美事指望不上它，但延長健康壽命還是非常有希望的。話已至此，有啥副作用？買不買？吃不吃？ 筆者看了眼興致勃勃下單槲皮素的同事，決定這回做個柔和的鍵盤俠。???? 副作用篇 1.清除衰老細胞的特異性：人們對癌細胞的研究開始了多久，對衰老細胞的認識又有多久？癌細胞的靶向清除尚且存在不少疑問，何況是衰老細胞呢？ 衰老細胞在不同組織不同器官的特征是不同的，會采取不同策略來逃避死亡，甚至連其“不分裂”這一特征也不是板上釘釘，這就好比你本來只是想揍一頓人群中穿得最亮眼的仔，結(jié)果他穿得和紅綠燈太像，板磚拍錯了地方，豈不是很尷尬？ 因此，對正常細胞的影響程度將成為衡量藥物安全性的主要依據(jù)，多靶點優(yōu)于單靶點，局部優(yōu)于全身。 2.衰老細胞的矛盾之處：上回提到，細胞衰老不一定是壞事，其機制本身有防止癌癥的意義，因此長期清除Senolytics 也可能導(dǎo)致我們無法有效預(yù)防癌癥（莫慌，解決方法見后??）。 同理，急性SASP是刺激免疫系統(tǒng)清除SCs的信號，長期清除衰老細胞分泌的SASP會導(dǎo)致免疫抑制（免疫系統(tǒng)也需要鍛煉），也可能導(dǎo)致其有益組分無法發(fā)光發(fā)熱（例如持續(xù)使用BCL-2抑制劑可引起中性粒細胞減少癥和血小板減少癥）。 實踐指南篇 目前針對SCs的治療手段主要應(yīng)用于對抗多種老年化疾病，對健康人的探索比較有限，但筆者明白，沒有什么能阻擋一顆想當(dāng)小白鼠的心，這么有希望的抗衰老手段，用不上豈不是太可惜？ 一個好消息要告訴想嘗試的各位：由于SCs在體內(nèi)緩慢積累并且不能增殖，很多Senolytics帶來的副作用都可以通過間歇性給藥避免。 因此，等不及臨床結(jié)果公布，不如吃吃停停。做不了無SCs人，時而幫我們的免疫系統(tǒng)減減負也不錯哦~???? 總結(jié) ?衰老細胞（SCs）的前身是正常細胞，具有生長停滯、抵抗凋亡、分泌能力活躍的特征 ?短期的SCs對機體具有一定保護作用，參與胚胎發(fā)育、傷口愈合、癌癥預(yù)防等關(guān)鍵過程 ?長期的SCs負面影響居多，與炎性衰老、衰老相關(guān)疾病有關(guān) ?針對SCs的手段（如Senolytics、免疫介導(dǎo)的SCs清除、SASP清除）已成為科學(xué)家們關(guān)注的重點 ?達沙替尼聯(lián)用槲皮素是目前最有希望的針對SCs的療法，已進入Ⅱ期臨床階段 參考文獻 [1] Yosef R, et al. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 2016;7:11190. [2] Carroll B et al (2017) Persistent mTORC1 signaling in cell senescence results from defects in amino acid and growth factor sensing. J Cell Biol 216:1949–1957. [3] S.Hubackova，E. Davidova, et al. Selective elimination of senescent cells by mitochondrial targeting is regulated by ANT2. Cell Death & Differentiation /10.1038/s41418-018-0118-3 (2018). [4] Xu M, Pirtskhalava T, Farr J N, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age[J]. Nat Med, 2018,24(8):1246-1256. [5] Kirkland. et al.（2019）Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. https:///10.1016/j.ebiom.2019.08.06  |
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