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華夏源干細(xì)胞出品 僵尸，恐怖片中出沒的不死怪物。 讓人意外的是，人體內(nèi)也存在具有“僵尸”特性的細(xì)胞——衰老細(xì)胞（senescent cells），它們既不死亡，也不正常分裂，還不斷攻擊健康細(xì)胞。 今天，我們將結(jié)合《Nature Reviews | Drug Discovery》上的“Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing”一文，來揭秘“僵尸細(xì)胞”。  △ 《Nature Reviews | Drug Discovery》 01. “海弗里克極限”與衰老細(xì)胞 早在100多年前，知名演化生物學(xué)家奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，“人類之所以會死亡，原因在于耗竭的組織無法永久自我更新，細(xì)胞的分裂能力也有極限?！?/strong>  △ 奧古斯特·魏斯曼 August Weismann（1834 - 1914年） 這個當(dāng)時看來超前的觀點(diǎn)，在沉睡了80多年后，終于被萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）得到了證實。 1961年，海弗里克發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的細(xì)胞分裂能力的確有著極限，駁斥了細(xì)胞具有永生性的觀點(diǎn)。這個現(xiàn)象也被稱為著名的“海弗里克極限”。 歷經(jīng)時代的變遷，越來越多的研究者開始了對衰老細(xì)胞的探索，他們都認(rèn)為組織衰老的原因，在于這些“不分裂細(xì)胞”的積累。隨著對這些衰老細(xì)胞的不斷了解，它們也有了一個新的名字——“僵尸細(xì)胞”。 02. 如何理解“僵尸細(xì)胞” 人體細(xì)胞是持續(xù)新陳代謝的。 紅細(xì)胞120天更新一次； 白細(xì)胞壽命不等，短者數(shù)天，長者數(shù)月； 血小板7-14天更新一次； 肝臟細(xì)胞300-500天更新一次； 骨骼細(xì)胞大概每十年更新一次； 神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞終生； 表皮細(xì)胞近乎日更...... 每天，人體內(nèi)都會有更新后被淘汰的衰老細(xì)胞，正常情況下，它們都會被免疫系統(tǒng)清理。 但隨著免疫系統(tǒng)機(jī)能逐漸老化衰退，一旦無法徹底清除衰老細(xì)胞，累積在組織內(nèi)，就成為了可怕的“僵尸細(xì)胞”。 “僵尸細(xì)胞”不受調(diào)控，甚至?xí)粩嘞蛩闹芊置谟泻σ蜃樱瑲５慕】导?xì)胞！ 這些害群之馬主要有三大明顯特征：  △ 衰老細(xì)胞的三大特征（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》） 永久性“停止生長” 隨著年齡的增加，諸如DNA損傷、端?？s短以及癌癥基因的激活都會讓細(xì)胞做出“停止生長”的決定。然而，這一停止就是永久。在停止生長的背后，有著兩條信號通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它們會中止細(xì)胞周期，讓細(xì)胞停止分裂。 活躍的分泌能力 此外，這些僵尸細(xì)胞還會分泌大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、以及蛋白酶。這些炎性因子多少對衰老相關(guān)慢性疾病有潛在直接因果關(guān)系，為衰老帶來一系列炎癥相關(guān)的癥狀。 抵抗細(xì)胞凋亡的能力 在體內(nèi)，細(xì)胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用，確保組織內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到最佳的平衡，但衰老細(xì)胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。原來，在這些衰老的應(yīng)激壓力下，影響細(xì)胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。 這些僵尸細(xì)胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi)，不斷向四周分泌影響周圍細(xì)胞的因子，引起衰老相關(guān)的疾病。 03. “僵尸細(xì)胞”導(dǎo)致衰老疾病 在一系列研究中，衰老細(xì)胞與衰老疾病之間的關(guān)聯(lián)得到了進(jìn)一步的闡明。 在早衰小鼠模型中，研究人員在其組織里發(fā)現(xiàn)了大量p16 INK4A陽性的衰老細(xì)胞。它們會引起一系列衰老癥狀，包括肌肉衰減綜合征（sarcopenia）、白內(nèi)障以及脂肪代謝障礙。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，緩解癥狀。 在這些研究結(jié)果的支持下，科學(xué)家們開始在人類常見的衰老疾病中尋找衰老細(xì)胞的痕跡，并成功在動脈粥樣硬化和骨性關(guān)節(jié)炎中建立起了因果關(guān)系。 在動脈粥樣硬化中，由脂肪和蛋白質(zhì)組成的斑塊會逐漸在動脈內(nèi)壁上積累，容易誘發(fā)心臟病、中風(fēng)或其他嚴(yán)重的缺血性疾病?？梢钥闯?，這些斑塊的形成與生長就是疾病的根源。 研究人員們在動脈壁上斑塊最初形成的位點(diǎn)找到了許多衰老的巨噬細(xì)胞。隨著時間推移，這些位點(diǎn)附近又出現(xiàn)了其他的衰老細(xì)胞類型。與其他對照細(xì)胞相比，這些衰老細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有大量促進(jìn)動脈粥樣硬化的分泌因子。而利用多種方法清除這些衰老細(xì)胞后，可以抑制病灶的生長，緩解這一嚴(yán)重疾病的病情。 類似的，在骨性關(guān)節(jié)炎中，研究人員們在受影響的關(guān)節(jié)處發(fā)現(xiàn)了許多衰老細(xì)胞的積聚，而對衰老細(xì)胞的清除能緩解疼痛，促進(jìn)受損軟骨的修復(fù)，甚至能預(yù)防自然衰老導(dǎo)致的骨性關(guān)節(jié)炎。 04. 清除僵尸細(xì)胞，科學(xué)家是認(rèn)真的 歷經(jīng)多年的探索與研究，清除僵尸細(xì)胞的抗衰老研究掀起熱潮。  △ Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment 2016年，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)的科研人員在Nature Medicine雜志上發(fā)表了文章，該研究分別通過一系列體外實驗和體內(nèi)實驗表明：局部清除衰老的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可以在減緩創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的同時，修復(fù)損傷的軟骨組織并促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的再生。在未來，抗衰老細(xì)胞療法可能為退行性關(guān)節(jié)病的治療提供更多的可能。  △ Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease 2016年，來自美國美國梅奧醫(yī)學(xué)院的研究人員于Nature Communications雜志上發(fā)表了文章，研究表明：纖維化性肺疾病在一定程度上是由衰老細(xì)胞導(dǎo)致的。清除衰老細(xì)胞可以改善肺部功能，恢復(fù)機(jī)體健康。  △ Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging 2017年，來自荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員于Cell雜志上發(fā)表了文章，衰老細(xì)胞常被認(rèn)為會損害組織功能。該研究表明：清除衰老細(xì)胞/加速衰老細(xì)胞的凋亡可以恢復(fù)組織功能的同時，延緩機(jī)體的衰老。  △Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age 2018年，美國康涅尼格大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究人員在Nature Medicine雜志上發(fā)表了文章，將少量的衰老細(xì)胞移植到幼鼠體內(nèi)就足以引起小鼠持續(xù)性的生理功能障礙。同樣，將少量的衰老細(xì)胞移植到老年人身上也會產(chǎn)生類似的影響。具有抗衰老功效的Senolytics可以選擇性地消除衰老細(xì)胞，改善人體機(jī)能地同時延長老年人的壽命。 05. 免疫細(xì)胞療法，抗衰新策略 研究發(fā)現(xiàn)，清除僵尸細(xì)胞并不會引起顯著的副作用，這也給針對衰老的療法開發(fā)打開了一扇大門，基于免疫的衰老細(xì)胞清除成為了主流的研究策略。 人體的免疫系統(tǒng)具有識別、殺傷并及時清除體內(nèi)突變細(xì)胞、衰老細(xì)胞、癌細(xì)胞的功能，也稱之為免疫監(jiān)視。 由于免疫系統(tǒng)隨著年齡增長而衰老，其能力會逐漸下滑，使得衰老細(xì)胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識別。  △ 《Nature Communications》研究顯示：免疫監(jiān)視的受損會加速衰老 來自以色列的研究人員通過一系列研究免疫監(jiān)視失調(diào)的小鼠模型得出結(jié)論：免疫監(jiān)視失調(diào)的小鼠更容易累積僵尸細(xì)胞和出現(xiàn)慢性炎癥。同時，這些小鼠發(fā)生老年疾病的概率上升，而存活率相較正常小鼠更低。  △ 穿孔素缺乏小鼠衰老細(xì)胞與同年齡正常細(xì)胞含量更多。Prf 1?/?：穿孔素缺乏小鼠；WT：正常小鼠  △ 穿孔素缺乏小鼠與年齡相關(guān)的疾病發(fā)生率更高，壽命也更短 在檢測了2個月、12個月和24個月正常小鼠和穿孔素缺乏的小鼠體內(nèi)僵尸細(xì)胞的含量后研究人員發(fā)現(xiàn)： 對于同樣都是24月齡的小鼠，正常小鼠體內(nèi)僵尸細(xì)胞的含量為10%，而穿孔素缺乏的小鼠體內(nèi)僵尸細(xì)胞占到了43%！ 也就是說，僵尸細(xì)胞是能被先天免疫系統(tǒng)清除的，而重建免疫系統(tǒng)對僵尸細(xì)胞的監(jiān)控，有望消滅這些僵尸細(xì)胞。 僵尸細(xì)胞并不可怕，相信隨著未來醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，通過免疫細(xì)胞治療老年慢性疾病甚至是抗衰老都將會實現(xiàn)，這需要科學(xué)家不斷探尋人體細(xì)胞的奧秘，不斷尋找更多的疾病治療對策。在這個老齡化嚴(yán)重的時代，免疫療法有望讓人們在變老的同時，依舊保持健康，這對于人類社會的影響，可能是革命性的。  面對僵尸細(xì)胞的圍攻 幸好我們還有免疫細(xì)胞之墻 |
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