2019年9月11日，國(guó)內(nèi)外艾滋病學(xué)術(shù)界對(duì)一項(xiàng)研究爭(zhēng)相報(bào)道：
9月11日，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組合作在頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長(zhǎng)期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究論文，建立了基于CRISPR在人成體造血干細(xì)胞上進(jìn)行CCR5基因編輯的技術(shù)體系，實(shí)現(xiàn)了經(jīng)基因編輯后的成體造血干細(xì)胞在人體內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定的造血系統(tǒng)重建。這項(xiàng)研究對(duì)艾滋病治療有什么意義呢？首先從艾滋病治愈談起：目前世界上唯一一例被認(rèn)為治愈的艾滋病患者為10年前的“柏林病人”，眾所周知“柏林病人”通過造血干細(xì)胞移植治療急性髓系白血病，而供體細(xì)胞恰好具有CCR5Δ32/Δ32 突變，骨髓移植后，患者的HIV得到長(zhǎng)期緩解。第二例患者，也稱為“倫敦病人”。2019年3月6日，來自英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院、劍橋大學(xué)等處的科學(xué)家報(bào)告世界上第二例經(jīng)干細(xì)胞移植后HIV-1感染得以緩解的病例。截止到論文發(fā)表的時(shí)間為止，患者的病情已經(jīng)緩解了18個(gè)月，但是作者提醒，要說患者的艾滋病已經(jīng)“被治愈”還為時(shí)尚早。HIV病毒之所以能夠摧毀人體的免疫力，因?yàn)樗芨腥久庖呦到y(tǒng)中十分重要的CD4＋T淋巴細(xì)胞。絕大多數(shù)HIV入侵免疫細(xì)胞的過程中，需要借助CD4＋T淋巴細(xì)胞表面的兩種“路標(biāo)”蛋白來引路，一種是CD4，另一種就是CCR5。也有少數(shù)HIV入侵需要的第二種蛋白是CXCR4而非CCR5。研究發(fā)現(xiàn)大概1%的白人天生對(duì)艾滋病免疫。此前的研究發(fā)現(xiàn)，這1%的白人缺失CCR5，對(duì)多數(shù)HIV病毒來說，也就失去了進(jìn)攻CD4的“路標(biāo)”，導(dǎo)致HIV在這些人體內(nèi)不能被復(fù)制。值得一提的是，HIV病毒入侵T細(xì)胞的主要共受體CCR5于1996年被發(fā)現(xiàn)，這認(rèn)為是艾滋病領(lǐng)域的里程碑式進(jìn)展，主要發(fā)現(xiàn)者之一鄧宏魁，是本次研究的主要成員。27歲的男性患者于2016年5月被相繼診斷出患有艾滋病和急性淋巴細(xì)胞白血病，中國(guó)科學(xué)家鄧宏魁、陳虎、吳昊等人利用CRISPR編輯CCR5的HSPCs干細(xì)胞移植對(duì)該患者進(jìn)行了治療。研究人員利用一種新型的非病毒轉(zhuǎn)染方式高效率地編輯CCR5基因，編輯的干細(xì)胞能夠分化成多種譜系細(xì)胞，且保留CCR5編輯效果，維持達(dá)19個(gè)月；本次干細(xì)胞移植治療使病人的急性淋巴白血病得到形態(tài)上完全緩解，另外也并沒有出現(xiàn)明顯的編輯后副反應(yīng)，但對(duì)抵制HIV感染效果欠佳，需要進(jìn)一步探索。前兩例病人直接移植“天然”CCR5基因缺失（CCR5-Δ32）。鄧宏魁等人合作成立的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道的“中國(guó)病人”，是全球范圍內(nèi)首例利用第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9在HSPCs（造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞）中編輯CCR5基因并成功移植到一名同時(shí)患有HIV和急性淋巴細(xì)胞白血病的27歲男性患者案例。在此番這項(xiàng)最新研究中，27歲的男性患者于2016年5月被相繼診斷出患有艾滋病和急性淋巴細(xì)胞白血病。經(jīng)過1年的艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，鄧宏魁、陳虎、吳昊等人帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)將供者CCR5敲除后的CD34 成體造血干細(xì)胞回輸?shù)交加邪籽『喜滩〉幕颊唧w內(nèi)，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的移植重建及基因編輯效果的評(píng)價(jià)。
令人遺憾的是，作為全國(guó)造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，也就是本次論文的通訊作者之一、全軍造血干細(xì)胞移植中心主任、血液病專業(yè)委員會(huì)副主任、國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)獲得者、中國(guó)科學(xué)院院士候選人、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（原307醫(yī)院）教授陳虎，已于2019年7月24日因病逝世，享年57歲。而攻克艾滋病正是陳虎的一大未完成的遺愿。“柏林病人”和“倫敦病人”是利用“天然”CCR5基因缺失（CCR5-Δ32）治愈艾滋病的典型范例。但由于這天然缺失在自然界概率少的可憐，因此，通過基因編輯敲除成體造血干細(xì)胞CCR5基因，再將編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)成為了“功能性治愈”艾滋病的新策略。這是世界上首次報(bào)道通過基因編輯技術(shù)敲除人體造血干細(xì)胞CCR5基因，回輸給患有艾滋病及急性淋巴細(xì)胞白血病患者，在安全性和有效性等研究方面，獲得了寶貴的數(shù)據(jù)，取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，為我們進(jìn)一步完善利用基因編輯技術(shù)治療和治愈艾滋病提供了重要的參考和指導(dǎo)。今天的研究報(bào)告，為我們利用成體造血干細(xì)胞基因編輯和移植技術(shù)治療艾滋病提供了寶貴的信息和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)一些關(guān)鍵的結(jié)論和臨床表現(xiàn)，還需要對(duì)患者開展長(zhǎng)期隨訪觀察。但是隨著造血干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）研究的進(jìn)展，以及基因編輯技術(shù)和遞送效率的提高，我們有理由相信，新一代的基因編輯技術(shù)一定能夠在治療和治愈艾滋病的道路上發(fā)揮更大的作用。此文章最后一位作者也是共同通訊作者陳虎教授是中國(guó)造血干細(xì)胞領(lǐng)域的優(yōu)秀人物，在此研究中起到關(guān)鍵的作用，只是不幸的是陳虎教授在此文章修訂期間英年早逝。這篇文章的發(fā)表也是對(duì)陳虎教授最好的懷念。陳虎教授（1962-2019），全軍造血干細(xì)胞移植中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長(zhǎng)、血液病專業(yè)委員會(huì)副主任，曾牽頭的“成體干細(xì)胞救治放射損傷新技術(shù)的建立與應(yīng)用”獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，“間充質(zhì)干細(xì)胞在急性放射病干細(xì)胞移植中誘導(dǎo)免疫耐受的研究”獲得軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，2016年獲得“何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)”。曾榮立一等功1次、二等功1次、三等功1次。姜錫娟 攝影
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