注：影片中“單株抗體”的準(zhǔn)確說法應(yīng)為“單克隆抗體”

本文主要概述了結(jié)直腸癌免疫治療的兩方面內(nèi)容，即MSI-H結(jié)直腸癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)以及非MSI-H結(jié)直腸癌的解決對(duì)策，期待讀者通過閱讀此篇小文，對(duì)于結(jié)直腸癌精準(zhǔn)免疫治療的前沿動(dòng)態(tài)有所洞悉。

結(jié)直腸癌(CRC)是消化系統(tǒng)常見腫瘤，近年來發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢(shì)，根據(jù)2016年《臨床腫瘤雜志》發(fā)表的中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)顯示，每年新發(fā)病例為37.6萬，死亡病例為19.1萬[1]，其發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)都位居所有腫瘤的第五位。隨著結(jié)直腸癌的診療方法不斷更新，總的五年生存率(OS)獲得一定的提高達(dá)到50%左右。

目前兩種化療藥物±靶向(西妥昔單抗/貝伐單抗)是這部分結(jié)直腸癌晚期患者的一線治療方案，不耐受后的二線治療效果仍舊欠佳。2017年的結(jié)直腸癌NCCN指南更改了這部分患者的治療方式，推薦微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)的晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑Nivolumab/Pembrolizumab進(jìn)行治療，使得患者多了一重希望。然而FDA尚未批準(zhǔn)這兩種藥物用于結(jié)直腸癌，那么NCCN指南又是依據(jù)什么進(jìn)行更改呢？

MSI-H結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)

Pembrolizumab納入NCCN指南的依據(jù)是一項(xiàng)由Diaz JR領(lǐng)導(dǎo)的II期臨床試驗(yàn)[2]，總共納入了入受試者41 例，其中結(jié)直腸癌32例，非結(jié)直腸癌9例，均接受Pembrolizumab 10mg/kg q2w的方案治療。在總緩解率(ORR)方面，MSI-H的結(jié)直腸癌為40%，非MSI-H的結(jié)直腸癌為0%， MSI-H的非結(jié)直腸癌則為71%；在所有MSI-H的患者中，Lynch綜合征患者的總緩解率為27%，非Lynch綜合征患者的客觀緩解率為100%。在生存獲益方面，MSI-H的結(jié)直腸癌相比MSI-L/MSS的結(jié)直腸癌有更加高的無進(jìn)展生存率/總體生存率[圖1]。提示MSI-H相較非MSI-H的結(jié)直腸癌患者能夠從Pembrolizumab治療中獲益。

Nivolumab納入NCCN指南的依據(jù)是Checkmate-142的II期臨床試驗(yàn)[3], 總共納入70位MSI-H的結(jié)直腸癌患者接受Nivolumab 3mg/kg q2w。中期評(píng)估數(shù)據(jù)顯示，47位能夠進(jìn)行評(píng)估的患者的總緩解率為26%, 疾病穩(wěn)定(SD)為29%, 總的疾病控制率為55%。2017 ASCO的胃腸腫瘤專題會(huì)上Checkmate-142公布了更新的相關(guān)數(shù)據(jù)，總緩解率為31%, 疾病穩(wěn)定率為38%。在這個(gè)臨床試驗(yàn)中，一部分MSI-H CRC患者接受了Nivolumab+ Ipilimumab(CTLA4抑制劑)免疫聯(lián)合治療。相比Nivolumab單藥治療，疾病穩(wěn)定的比例(52%)獲得顯著性提高，而總緩解率差異不明顯。提示MSI-H的CRC患者能夠從Nivolumab治療中獲得不錯(cuò)的緩解率。

目前還有數(shù)個(gè)重要的MSI-H 結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)[圖2]正在進(jìn)行中，既有Pembrolizumab用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線/二線治療，也有PD-L1抑制劑Atezolizumab用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌/III期結(jié)直腸癌，這些臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)公布將使得更多的MSI-H 結(jié)直腸癌患者從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。

為什么與MSI-H 結(jié)直腸癌接受PD-1藥物治療療效正相關(guān)呢？可能的分子機(jī)制是MSI-H的患者無法修復(fù)在各種內(nèi)外因素產(chǎn)生的基因突變，使得腫瘤積累了大量的突變，進(jìn)而產(chǎn)生了很多突變相關(guān)的新抗原；新抗原會(huì)促使T細(xì)胞進(jìn)入啟動(dòng)活化階段，并轉(zhuǎn)運(yùn)浸入到腫瘤組織中；腫瘤細(xì)胞為了避免被T細(xì)胞的殺傷，與T細(xì)胞之間會(huì)產(chǎn)生的PD-1/PD-L1抑制信號(hào)；PD-1藥物的應(yīng)用撤除了這一抑制信號(hào)，使得T細(xì)胞能夠完成對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷[圖3]。

圖3：MSI-H與PD-1藥物療效相關(guān)的分子機(jī)制[5]

非MSI-H結(jié)直腸癌的解決對(duì)策

可惜的是85%的結(jié)直腸癌患者都不是MSI-H，而且MSI-H在轉(zhuǎn)移性CRC患者中的比例更低，這部分患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)率緩解率極低：如上文所述，非MSI-H結(jié)直腸癌患者接受Pembrolizumab治療的總緩解率為0%。因此，如何使這部分患者從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益，成為了研究的焦點(diǎn)。為了解決這個(gè)問題，研究者們正從免疫聯(lián)合治療和分子標(biāo)志物兩個(gè)方面進(jìn)行相關(guān)的探索。

在免疫聯(lián)合治療方面有個(gè)相關(guān)的研究，在checkmate142研究[3]中，20位非MSI-H的CRC患者接受Nivolumab+ Ipilimumab的免疫聯(lián)合治療，只有1位患者獲得了緩解, 提示非MSI-H的患者從PD-1+CTLA4抑制劑的免疫聯(lián)合免疫治療中獲益不大。在另一項(xiàng)PD-L1+MEK抑制劑的I期臨床研究[6]中，不僅有17%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌獲得了緩解，而且4位緩解的患者中有3位是非MSI-H。這提示PD-L1+MEK抑制劑的免疫聯(lián)合靶向治療可能是一個(gè)不錯(cuò)的解決方案，相關(guān)的III期臨床研究（NCT02788279)正在進(jìn)行中。

在分子標(biāo)志物方面，對(duì)于非MSI-H 結(jié)直腸癌患者也有新的發(fā)現(xiàn)。Gong J等[7]報(bào)道了一位81歲的非-MSI-H 結(jié)直腸癌患者接受Pembrolizumab治療六個(gè)療程以后，CEA從23 ng/mL下降到 1.3 ng/mL，影像學(xué)分析也提示患者獲得了緩解。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)該患者存在POLE V411L的基因突變并攜帶有122/Mb的高突變負(fù)荷(TMB)，且腫瘤組織亦存在大量浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞以及腫瘤/免疫細(xì)胞的PD-L1高表達(dá)。這個(gè)病例分析告訴我們通過多個(gè)分子標(biāo)志物(POLE，TMB，CD8+/PD-L1表達(dá))的綜合分析，能夠篩選出免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲益的非MSI-H 結(jié)直腸癌患者。

小結(jié)

通過微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的情況將結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分組，能夠使得不同分組患者接受不同的免疫治療，以達(dá)到患者的個(gè)性化治療：MSI-H的患者可以選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療并已寫入2017V1版的NCCN指南；非MSI-H的患者則需進(jìn)行多個(gè)分子標(biāo)志物聯(lián)合分析，以篩選出適合的患者接受免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑單藥治療，亦可以直接聯(lián)合MEK抑制劑進(jìn)行免疫聯(lián)合靶向治療。

參考文獻(xiàn)

1.Chen W, Zheng R, Baade PD, et al: Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 66:115-32, 2016

2.Le DT, Uram JN, Wang H, et al: PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 372:2509-20, 2015

3.Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al:. Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectalcancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): CheckMate-142 interim results. J Clin Oncol 34: 3501, 2016

4.Boland PM, Ma WW: Immunotherapy for Colorectal Cancer. Cancers (Basel) 9, 2017

5.Dudley JC, Lin MT, Le DT, et al: Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res 22:813-20, 2016

6.Bendell JC， Kim TW， Goh BC, et al: Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). J Cli. Oncol 34：3502，2016

7.Gong J, Wang C, Lee PP, et al: Response to PD-1 Blockade in Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer Harboring a POLE Mutation. J Natl Compr Canc Netw 15:142-147, 2017