人類(lèi)第一次距離逆轉(zhuǎn)衰老這么近。

上周四，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)等7個(gè)研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，聯(lián)合發(fā)表了一項(xiàng)重要臨床研究成果。

9名年齡在51~65歲之間的志愿者，連續(xù)使用生長(zhǎng)激素、脫氫表雄酮（DHEA）和二甲雙胍，一年之后平均表觀遺傳學(xué)年齡（常用來(lái)預(yù)測(cè)生理年齡）減少了2.5歲，免疫系統(tǒng)也有恢復(fù)活力的跡象[1]。

據(jù)了解，這是第一個(gè)證實(shí)藥物可以逆轉(zhuǎn)人體表觀遺傳學(xué)年齡的臨床研究[2]。

對(duì)于這個(gè)結(jié)果，本研究的參與者加州大學(xué)洛杉磯分校遺傳學(xué)家Steve Horvath表示非常吃驚[2]，“我們一開(kāi)始認(rèn)為，這三個(gè)藥物頂多會(huì)減緩表觀遺傳學(xué)層面的衰老速度，沒(méi)想到竟然是逆增長(zhǎng)。這簡(jiǎn)直太科幻了?！?/p>

▲ 該圖片由mariwa-zu在Pixabay上發(fā)布

對(duì)表觀遺傳學(xué)不是很了解的朋友可能要問(wèn)了，“看你們說(shuō)的這么牛，這個(gè)表觀遺傳學(xué)年齡到底是個(gè)啥??？”

那本奇點(diǎn)糕就先給大家說(shuō)道說(shuō)道。

我們都知道衰老是個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，可以說(shuō)每個(gè)人衰老的方式都不一樣，而且有很多方式可以加速或者延緩衰老[3，4]。既然科學(xué)家能知道我們是老的更快了，還是更慢了，我們體內(nèi)肯定是存在一些能反應(yīng)衰老速度的物質(zhì)。例如DNA兩端的端粒長(zhǎng)度[5]，還有一些與人體代謝和DNA修復(fù)相關(guān)的基因的表達(dá)[6，7]等等。

近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA的表觀遺傳學(xué)修飾，尤其是DNA的甲基化，與衰老關(guān)系密切[8]，甚至可以量化衰老的速度[9]。Steve Horvath是這個(gè)研究領(lǐng)域的佼佼者，他已經(jīng)找到了通過(guò)DNA表觀遺傳變化準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人類(lèi)生理年齡的方法[10]。

▲ Steve Horvath（圖源：Nature）

當(dāng)然了，通過(guò)表觀遺傳學(xué)預(yù)測(cè)的生理年齡，可能大于也可能小于實(shí)際年齡。簡(jiǎn)單地說(shuō)，如果生理年齡大于實(shí)際年齡，那就是“未老先衰”，身體不行了；如果是生理年齡小于實(shí)際年齡，那就是“返老還童”，充滿(mǎn)活力。

我們暫且先把Steve Horvath放在一邊，因?yàn)榻裉爝@項(xiàng)研究得從研究的發(fā)起人免疫學(xué)家Gregory Fahy說(shuō)起。作為一個(gè)免疫學(xué)家，1950年出生的Gregory Fahy非常有極客精神。

為什么這么說(shuō)呢？因?yàn)镚regory Fahy在閱讀文獻(xiàn)資料的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，把分泌生長(zhǎng)因子的細(xì)胞移植到小鼠身上之后，小鼠的免疫系統(tǒng)竟然變得更有活力[11]。這簡(jiǎn)直是太迷人了。

讓Gregory Fahy又驚又喜的是，居然沒(méi)有科學(xué)家開(kāi)展相關(guān)人體研究。于是在1996年，時(shí)年46歲的Gregory Fahy，用生長(zhǎng)素在自己身上做起了試驗(yàn)。由于已經(jīng)有研究證實(shí)生長(zhǎng)素會(huì)誘導(dǎo)高胰島素血癥[12]，有導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，于是他又給自己加了一味治療糖尿病的藥——脫氫表雄酮。

▲ Gregory Fahy（圖源：interveneimmune.com）

接受完長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的生長(zhǎng)素和脫氫表雄酮的治療之后，Gregory Fahy發(fā)現(xiàn)自己的胸腺再生了。

這個(gè)結(jié)果那真是厲害了。

我們都知道這胸腺可不是一般的地方，它可是T細(xì)胞的發(fā)源地。這個(gè)位置的重要性就不言而喻了吧。胸腺這個(gè)組織還有個(gè)特點(diǎn)，退化開(kāi)始的特別早，就拿人類(lèi)來(lái)說(shuō)，大約在1歲的時(shí)候，我們的胸腺就開(kāi)始退化了[13]。退化的結(jié)果就是胸腺上皮組織被脂肪組織取代，導(dǎo)致胸腺中T細(xì)胞輸出減少，大約每16年胸腺產(chǎn)生T細(xì)胞的速度就下降一半[14]。

這下你應(yīng)該明白為什么老年人的免疫力低下了吧。實(shí)際上，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，胸腺的退化與癌癥、傳染病、自免病和動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病有關(guān)。去年甚至有研究指出，胸腺退化導(dǎo)致的免疫衰退才是癌癥發(fā)病率增加的主要原因[15]。

▲ 免疫退化與癌癥發(fā)病之間的關(guān)系[15]

胸腺的地位如此重要，而生長(zhǎng)素居然能讓胸腺再生。Gregory Fahy無(wú)論如何不會(huì)放棄這個(gè)好機(jī)會(huì)。經(jīng)過(guò)多年的準(zhǔn)備，Gregory Fahy在2015年發(fā)起了一項(xiàng)名為T(mén)RIIM（胸腺再生，免疫重建和胰島素緩解）的臨床研究。

TRIIM研究的目的是想研究重組人生長(zhǎng)激素能否預(yù)防或逆轉(zhuǎn)51-65歲健康男性的免疫衰老。與之前在自己身上開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)不同的是，這一回除了生長(zhǎng)素和脫氫表雄酮之外，還加入了素有“神藥”之稱(chēng)的降糖藥二甲雙胍。雖然二甲雙胍抗衰老的名聲在外，但是沒(méi)有研究認(rèn)為它可以讓胸腺再生。

此外，Gregory Fahy最后還拉上了遺傳學(xué)大牛Steve Horvath，希望能從表觀遺傳學(xué)的角度看看這個(gè)新療法到底能讓老年人獲益多少。

▲ 該圖片由Mabel Amber, still incognito...在Pixabay上發(fā)布

在獲得有關(guān)部門(mén)的批準(zhǔn)之后，Gregory Fahy和他的團(tuán)隊(duì)就開(kāi)始了研究。一共招募了10名年齡在51-65歲之間的成年健康男性。然后采集血樣，全面評(píng)估每個(gè)人的健康水平，并完成胸腺的MRI成像，記錄下胸腺的初始狀態(tài)。隨后就是按照試驗(yàn)流程給藥，采血，做記錄。整個(gè)治療過(guò)程持續(xù)了1年的時(shí)間。

總體來(lái)看，整個(gè)研究是安全的，只有輕微的副作用，期間有1人因心動(dòng)過(guò)緩?fù)顺鲈囼?yàn)。余下9人都順利完成試驗(yàn)，胸腺的MRI密度明顯改善，無(wú)脂肪分?jǐn)?shù)顯著增加，也就是說(shuō)脂肪是減少了的。而且，有7名志愿者胸腺中累積的脂肪被再生的胸腺組織所取代。

▲ 治療前的胸腺（a）脂肪多；治療后的胸腺（b）脂肪少

此外，他們還觀察到免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子都在往好的方向發(fā)展。借助于Steve Horvath開(kāi)發(fā)表觀遺傳學(xué)壽命預(yù)測(cè)方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受一年的治療之后，所有志愿者的平均生理年齡竟然比1年前還小了1.5歲，站在試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間來(lái)看的話，就是生理學(xué)年齡降低了2.5歲。

而且，即使是在試驗(yàn)停止半年之后再分析志愿者的血液樣本，之前的治療對(duì)身體的影響仍然存在。

▲ 治療對(duì)志愿者各個(gè)指標(biāo)的影響

在研究人員看來(lái)，這個(gè)研究第一次表明，人體的表觀遺傳學(xué)衰老可以通過(guò)現(xiàn)有的手段逆轉(zhuǎn)，胸腺也可以獲得再生。不過(guò)他們也承認(rèn)這個(gè)研究涉及人數(shù)非常少，他們會(huì)在接下來(lái)的時(shí)間里開(kāi)展更大規(guī)模的臨床研究。

參考資料：

[1].Gregory M. Fahy, Robert T. Brooke, et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans[J]. Aging Cell, 2019.

[2].https://www./articles/d41586-019-02638-w

[3].Austad S N. Why women live longer than men: Sex differences in longevity[J]. Gender Medicine, 2006, 3(2): 79-92.

[4].Blair S N, Kohl H W, Paffenbarger R S, et al. Physical fitness and all-cause mortality: a prospective study of healthy men and women[J]. JAMA, 1989, 262(17): 2395-2401.

[5].Harley C B, Futcher A B, Greider C W, et al. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts[J]. Nature, 1990, 345(6274): 458-460.

[6].Fraser H B, Khaitovich P, Plotkin J B, et al. Aging and Gene Expression in the Primate Brain[J]. PLOS Biology, 2005, 3(9): 1653-1661.

[7].Zahn J M, Poosala S, Owen A B, et al. AGEMAP: A Gene Expression Database for Aging in Mice[J]. PLOS Genetics, 2005, 3(11): 2326-2337.

[8].Fraga M F, Esteller M. Epigenetics and aging: the targets and the marks[J]. Trends in Genetics, 2007, 23(8): 413-418.

[9].Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates[J]. Molecular Cell, 2013, 49(2): 359-367.

[10].https://www./news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014

[11].Kelley K W, Brief S, Westly H J, et al. GH3 pituitary adenoma cells can reverse thymic aging in rats.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1986, 83(15): 5663-5667.

[12].Marcus R, Butterfield G E, Holloway L, et al. Effects of Short Term Administration of Recombinant Human Growth Hormone to Elderly People[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1990, 70(2): 519-527.

[13].Murray J M, Kaufmann G R, Hodgkin P D, et al. Naive T cells are maintained by thymic output in early ages but by proliferation without phenotypic change after age twenty[J]. Immunology and Cell Biology, 2003, 81(6): 487-495.

[14].Douek D C, Mcfarland R D, Keiser P H, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection[J]. Nature, 1998, 396(6712): 690-695.

[15].Palmer S, Albergante L, Blackburn C, et al. Thymic involution and rising disease incidence with age[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(8): 1883-1888.

本文作者 | BioTalker

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