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大家早安，我在飛機(jī)已經(jīng)登機(jī)和起飛的間隙加緊編輯本文，希望能在飛機(jī)起飛前發(fā)出。今天的文章特別有意義，讓我從家里到高鐵，從候機(jī)廳到飛機(jī)上一路上不忍釋卷。 
免疫-熱消融：增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)利用免疫調(diào)節(jié)治療惡性腫瘤最近引起了極大的興趣。這些療法的治療吸引力是深遠(yuǎn)的，許多新的應(yīng)用還在繼續(xù)發(fā)展。特別是免疫調(diào)節(jié)藥物有可能增強(qiáng)局部熱消融誘導(dǎo)的全身抗腫瘤免疫效應(yīng)。單純用消融術(shù)誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)有很好的文獻(xiàn)支持，但僅僅使用消融術(shù)往往無(wú)法引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。通過(guò)在傳統(tǒng)的消融技術(shù)中加入免疫調(diào)節(jié)劑，一些研究人員試圖增強(qiáng)誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)并引發(fā)全身性抗腫瘤活性。本文綜述了消融療法與免疫調(diào)節(jié)相結(jié)合對(duì)動(dòng)物模型免疫功能的影響。對(duì)與射頻消融、冷凍消融和微波消融的聯(lián)合治療進(jìn)行了綜述，并特別注意了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的添加。僅通過(guò)消融療法誘發(fā)的免疫遠(yuǎn)隔效應(yīng)的程度已經(jīng)證明是微弱的，免疫效果不足或適得其反。最近，興趣已轉(zhuǎn)向探索消融技術(shù)與免疫療法之間的可能協(xié)同作用。通過(guò)結(jié)合這兩種形式的腫瘤治療，研究者的目標(biāo)是克服免疫調(diào)節(jié)并增強(qiáng)全身長(zhǎng)期的抗腫瘤免疫。對(duì)這些聯(lián)合療法的研究剛剛開始，雖然在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了一些成功，但許多研究仍在動(dòng)物模型中進(jìn)行。通過(guò)這篇綜述，我們將總結(jié)從動(dòng)物模型中聯(lián)合消融免疫療法研究中收集的數(shù)據(jù)。有多種消融技術(shù)可用于殺死實(shí)體器官的腫瘤。這些方法中的許多已經(jīng)使用了數(shù)十年，但它們引發(fā)全身免疫反應(yīng)的能力才剛剛開始被認(rèn)識(shí)。雖然消融的目標(biāo)與手術(shù)切除的目標(biāo)相似，但消融的不同之處在于即使大部分腫瘤被破壞，仍然保留了腫瘤抗原的存在。這是消融具有引發(fā)全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答的能力的原因，但手術(shù)切除無(wú)法做到。冷凍消融利用凍融循環(huán)，導(dǎo)致周圍的小范圍內(nèi)細(xì)胞壞死死亡。壞死細(xì)胞釋放保留在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，抗原和損傷相關(guān)的分子（DAMPs），如DNA和熱休克蛋白（HSPs）。吞噬這些DAMP的樹突狀細(xì)胞（DCs）激活活化B細(xì)胞通路的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子（NF-κβ），然后促進(jìn)共刺激CD80 / 86分子的表達(dá)。在主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分子上呈遞抗原并顯示共刺激物的樹突細(xì)胞刺激T細(xì)胞并促進(jìn)全身免疫應(yīng)答。僅通過(guò)冷凍消融誘導(dǎo)的免疫刺激反應(yīng)被認(rèn)為是消融療法中最有效的，如血清白細(xì)胞介素-1（IL-1），IL-6，NF-κβ和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）消融后水平顯著提高所證明。冷凍消融部位的外周，亞致死溫度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡也釋放可被樹突細(xì)胞吸收的抗原，但它們通常不會(huì)釋放DAMP。在沒有吞噬DAMPS的情況下，NF-κβ途徑不會(huì)被激活，并且不會(huì)誘導(dǎo)CD80和CD86的表達(dá)。如果沒有這些共刺激物，可能會(huì)發(fā)生T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)甚至克隆缺失，從而抑制免疫反應(yīng)（見圖1和2）。因此，壞死細(xì)胞死亡對(duì)于通過(guò)冷凍療法誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫應(yīng)答似乎至關(guān)重要。是免疫刺激還是免疫抑制占優(yōu)勢(shì)取決于存在更多的細(xì)胞壞死還是細(xì)胞凋亡，并且這些反應(yīng)的比例可能隨時(shí)間而變化。通過(guò)將冷凍消融與免疫治療相結(jié)合，許多研究人員已經(jīng)尋求增強(qiáng)樹突細(xì)胞負(fù)荷或抑制由缺乏共刺激物引起的調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而改善免疫刺激并限制免疫抑制。射頻消融通過(guò)直接高溫?fù)p傷和凝固性壞死誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。正如在冷凍療法中一樣，由RFA引起的壞死細(xì)胞死亡釋放細(xì)胞內(nèi)抗原和DAMP，例如HSP和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）以及RNA和DNA，它們可以被樹突狀細(xì)胞吸收并繼續(xù)刺激全身免疫反應(yīng)。在核心消融區(qū)域之外，熱量的擴(kuò)散產(chǎn)生過(guò)渡區(qū)，其中亞致死溫度誘導(dǎo)凋亡性細(xì)胞死亡。熱休克蛋白70在這個(gè)過(guò)渡區(qū)特別高，并且據(jù)信它在介導(dǎo)RFA的免疫刺激作用中起關(guān)鍵作用。RFA后數(shù)小時(shí)至數(shù)天，IL-1β，IL-6，IL-8和TNF-α水平均顯示出增加。單獨(dú)的射頻消融也已經(jīng)顯示導(dǎo)致腫瘤特異性抗體，CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞持續(xù)增加并且降低CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平。盡管如此，RF也被證明會(huì)引起缺氧驅(qū)動(dòng)的遠(yuǎn)離治療部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)。研究人員開始研究添加劑免疫療法增強(qiáng)免疫刺激和減少RFA致癌作用的能力。微波消融利用振蕩電磁場(chǎng)釋放動(dòng)能作為熱量，通過(guò)直接的高溫?fù)p傷殺死附近的細(xì)胞。與冷凍消融和RFA相比，MWA誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答相對(duì)微弱。雖然IL-1，IL-6和HSP70在MWA后均升高，但其誘導(dǎo)幅度明顯小于冷凍消融和RFA。也許由于這種相對(duì)較弱的免疫誘導(dǎo)，MWA與免疫療法相結(jié)合尚未在動(dòng)物模型中與其他消融方法一樣得到廣泛研究。研究熱消融的同時(shí)，許多腫瘤學(xué)家用免疫調(diào)節(jié)藥物治療惡性腫瘤。與消融一樣，每種免疫療法的機(jī)制也有很大差異。然而，這些療法可以大致分為兩類; 針對(duì)非特異性免疫系統(tǒng)，以及針對(duì)特異性免疫系統(tǒng)。非特異性免疫系統(tǒng)利用更泛華的模式進(jìn)行識(shí)別并快速反應(yīng)，而特異性反應(yīng)更專業(yè)，是形成長(zhǎng)期免疫記憶的基礎(chǔ)。雖然這兩種反應(yīng)類型確實(shí)有很大差異，但它們都是更強(qiáng)免疫反應(yīng)的一部分。免疫療法主要針對(duì)非特異性或特異性免疫反應(yīng)，但是利用這兩種系統(tǒng)之間的交互的方法通常會(huì)發(fā)揮最強(qiáng)大的作用。
圖1 a間接消融損傷引發(fā)凋亡性細(xì)胞死亡，并且不誘導(dǎo)DC上的共刺激物表達(dá)。相反，直接消融損傷釋放激活NF-κβ途徑的DAMP并誘導(dǎo)DC中的共刺激物表達(dá)，從而促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。 b 圖1和2的圖示。
圖2：a 單獨(dú)消融治療通常足以激活免疫系統(tǒng); 然而，CTLA-4和PD-1檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)和抑制更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。 b 抗-PD-1和抗-CTLA-4抗體均通過(guò)阻斷調(diào)節(jié)性檢查點(diǎn)來(lái)增強(qiáng)通過(guò)消融療法誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。
作為非特異性免疫調(diào)節(jié)的另一個(gè)例子，合成的、重復(fù)的細(xì)菌核苷酸稱為CpG-寡脫氧核苷酸（CpG ODN），它類似于從細(xì)菌DNA中提取的CpG二核苷酸。Toll樣受體9（TLR-9）對(duì)這些“CpG基序”具有特異性，因此CpG ODN是TLR-9激動(dòng)劑?？乖蔬f細(xì)胞如樹突細(xì)胞和B細(xì)胞利用這些TLR-9受體誘導(dǎo)對(duì)細(xì)菌DNA的fei'特異性免疫反應(yīng)。當(dāng)CpG通過(guò)TLR-9激活樹突狀細(xì)胞時(shí)，它們分泌IFN-α，引發(fā)更多樹突狀細(xì)胞的遷移和聚集。CpG激活的TLR還刺激B細(xì)胞增加共刺激物的表達(dá)，抵抗程序性細(xì)胞死亡，上調(diào)趨化因子CCR7，并分泌誘導(dǎo)Th-1的介質(zhì)。人工CpG ODN利用其刺激非特異性免疫反應(yīng)。關(guān)鍵的是，局部破壞性治療后CpG B的應(yīng)用途徑已被證明會(huì)影響其在小鼠體內(nèi)的療效。已經(jīng)表明，與靜脈內(nèi)和遠(yuǎn)端皮膚給藥相比，瘤周給藥可提高樹突狀細(xì)胞激活率，改善腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)和預(yù)防腫瘤再發(fā)（P<0.05）。與單獨(dú)的任一治療相比，在VX-2兔肝模型中加入CpG B聯(lián)合射頻消融顯著增加平均存活，細(xì)胞溶解活性和腫瘤特異性T細(xì)胞活化。此外，當(dāng)再次注射惡性細(xì)胞激發(fā)時(shí)，聯(lián)合治療顯示對(duì)肺轉(zhuǎn)移的保護(hù)作用增強(qiáng)。用RFA / CpG組合治療的動(dòng)物平均比單獨(dú)用RFA或CpG治療的動(dòng)物存活更長(zhǎng)時(shí)間。此外，與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組動(dòng)物在120天后顯示出殘留的惡性組織顯著減少（p <0.05）。與單獨(dú)的RFA，單獨(dú)的CpG和通過(guò)刺激指數(shù)（SI）測(cè)量的未治療的對(duì)照相比，聯(lián)合治療還產(chǎn)生最大數(shù)量的活化的腫瘤特異性淋巴細(xì)胞（p <0.05）。還研究了將CpG B添加到冷凍消融治療中。使用黑素瘤的B16OVA小鼠模型，該組合顯示出增強(qiáng)樹突細(xì)胞成熟和交叉呈遞，導(dǎo)致所謂的“體內(nèi)樹突細(xì)胞疫苗”。而單獨(dú)的CpG對(duì)原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)沒有影響。除了刺激體內(nèi)樹突細(xì)胞外，還進(jìn)行了大量研究以研究將消融療法與體外樹突細(xì)胞直接注射到腫瘤部位相結(jié)合的益處。已經(jīng)研究了消融療法與注射未成熟或刺激的樹突細(xì)胞的組合。Nakagawa等研究表明，與單獨(dú)使用RFA或使用未成熟樹突狀細(xì)胞的RFA相比，RFA后由OK-432（來(lái)自A組化膿性鏈球菌的Su株）的抗原刺激的樹突細(xì)胞的給藥使平均腫瘤體積顯著降低（p <0.001）。此外，他們研究顯示，與單獨(dú)使用RFA或使用未成熟樹突狀細(xì)胞的RFA相比，聯(lián)合治療顯著增加了腫瘤周圍的CD8+T細(xì)胞數(shù)量（p <0.001）。Li等使用微波消融結(jié)合OK-432，作為免疫刺激劑誘導(dǎo)非特異性免疫系統(tǒng)在乳腺癌小鼠模型中產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。與對(duì)照組相比，聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了消融后的存活率，并顯著降低了再次腫瘤攻擊后動(dòng)物體內(nèi)腫瘤的體積（p <0.001和p <0.05）。再次腫瘤攻擊后，大多數(shù)用聯(lián)合療法治療的動(dòng)物完全排斥繼發(fā)性腫瘤，而對(duì)照小鼠則沒有。與消融單一療法相比，聯(lián)合療法還顯著增加CD8 + T細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)，但不顯著增加CD4 + T細(xì)胞的浸潤(rùn)。與單獨(dú)消融相比，特異性Th1細(xì)胞因子IL-18，IL-2和IL-12均顯示出在聯(lián)合治療組的顯著增加（p <0.01，p <0.05和p <0.01）。一些針對(duì)特異性系統(tǒng)的免疫療法也被研究過(guò)。Den Brok等人研究顯示在RFA或冷凍消融前用特異性抗體抑制CTLA-4會(huì)增強(qiáng)治療反應(yīng)。在黑色素瘤的B16OVA模型中冷凍消融或RFA與CTLA-4抑制的組合使再種植腫瘤后的存活率顯著增加（（p<0.05）。與任何單一療法相比，聯(lián)合療法顯著增加CD4 +和CD8 + T細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)并提高效應(yīng)CD4 +細(xì)胞與調(diào)節(jié)FoxP3 + T細(xì)胞的比例（p <0.01-0.05）。此外，聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了無(wú)瘤生存期（p <0.0005）。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在鼠結(jié)腸癌模型中RFA聯(lián)合抗PD-1抗體拮抗了系統(tǒng)免疫應(yīng)答的主要免疫檢查點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著上調(diào)了RFA對(duì)調(diào)節(jié)性共刺激物PD-1的反應(yīng)。通過(guò)RFA聯(lián)合PD-1抑制，實(shí)現(xiàn)了腫瘤體積的顯著減小和存活率的顯著增加（p <0.001）。Chen等人進(jìn)行了一項(xiàng)獨(dú)特的研究，比較了非特異性免疫療法加微波消融術(shù)與非特異性+特異性免疫療法再加微波消融相結(jié)合的效果。首先，他們?cè)诟伟┠Ｐ椭薪Y(jié)合瘤內(nèi)注射微球包裹粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）與微波消融。他們選擇GM-CSF微球，因?yàn)橐阎狦M-CSF在募集和激活樹突狀細(xì)胞方面非常有效。在治療8周后用惡性細(xì)胞再次攻擊后，微波消融聯(lián)合GM-CSF顯著增加無(wú)腫瘤存活的動(dòng)物百分比并顯著降低腫瘤體積（p <0.01＆p = 0.0183）。對(duì)于組合的MWA / GM-CSF /抗-CTLA-4療法，加入抗-CTLA-4抗體對(duì)治療的反應(yīng)更為顯著。與未治療的動(dòng)物相比，該3種治療組合顯著增加初始接種后的總存活率（p <0.002）。此外，在再次攻擊后，組合顯著增加了無(wú)腫瘤小鼠的百分比，并且在再次攻擊后6-7周顯著降低了小鼠腫瘤的體積（p = 0.0189和p <0.02）。此外，三聯(lián)療法在幾乎所有治療的小鼠中都能防止再次攻擊，并且在半數(shù)小鼠腫瘤負(fù)荷的小鼠中治愈了遠(yuǎn)處的腫瘤。將免疫療法與消融相結(jié)合的益處正在持續(xù)被揭示出來(lái)。特別是，要闡明消融和免疫療法聯(lián)合應(yīng)用對(duì)特異性免疫系統(tǒng)的影響，還有很多工作要做。然而，在這些早期的研究中，聯(lián)合療法所表現(xiàn)出的協(xié)同增強(qiáng)的抗癌免疫反應(yīng)顯示了對(duì)腫瘤治療的巨大前景。原文： Slovak R, Ludwig JM, Gettinger SN, Herbst RS, Kim HS. Immuno-thermal ablations - boosting the anticancer immune response. J Immunother Cancer. 2017 17;5(1):78. 譯者述評(píng) 希望對(duì)大家有所幫助 （蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科 靳勇 編譯） 譯者簡(jiǎn)介： 國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科主任、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤消融治療委員會(huì)常委、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入治療委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌微創(chuàng)綜合治療委員會(huì)常委、科技部創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟肺癌消融委員會(huì)副主任委員、江蘇省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入治療委員會(huì)常委、江蘇省介入醫(yī)學(xué)會(huì)委員兼婦幼介入學(xué)組副組長(zhǎng)、江蘇省婦幼學(xué)會(huì)婦產(chǎn)介入委員會(huì)副主任委員、蘇州市介入醫(yī)學(xué)會(huì)副主任委員。曾榮獲蘇州大學(xué)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、蘇州市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員及青年文明標(biāo)兵、蘇州市醫(yī)德醫(yī)風(fēng)標(biāo)兵、蘇大附二院“十佳”醫(yī)生等稱號(hào)。 專業(yè)特長(zhǎng)： 1.肝硬化消化道大出血、頑固性腹水、門靜脈血栓的介入治療 2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良惡性實(shí)體腫瘤的介入微創(chuàng)治療 3.食道、胃腸道、呼吸道狹窄及膽道梗阻的介入微創(chuàng)支架治療
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微創(chuàng)治療 5.子宮腺肌癥、子宮肌瘤、盆腔瘀血綜合征的介入治療 6.痔瘡的介入微創(chuàng)治療 7.創(chuàng)傷性淋巴瘺的介入治療
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