2019年5月，《The Lancet Diabetes & Endocrinology》雜志發(fā)表了1982~2012年中國成人膳食變遷及其相關的心血管代謝性疾病負擔研究的結果。這項基于人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，從1982到2012年的30年間，中國居民的膳食模式呈現(xiàn)出趨向西方膳食模式的態(tài)勢，蔬菜和全谷類食物減少，紅肉、加工肉、含糖飲料、飽和脂肪呈現(xiàn)增加的趨勢^[1]。

阿卡波糖等α-糖苷酶抑制劑透過延緩碳水化合物的吸收降低血糖，主要針對碳水化合物為主的飲食結構。所以，對于以進食蛋白、脂肪為主的歐美糖尿病患者，α-糖苷酶抑制劑療效并不讓人滿意，同理，在中國人群的飲食結構呈現(xiàn)上述變化的今天，α-糖苷酶抑制劑的療效也將面臨挑戰(zhàn)。

那么，如何正確地選擇降糖藥物？

“壞事”也成“雙”：糖尿病的“雙激素假說”

不妨先從糖尿病的發(fā)病機制說起。胰島素及胰高血糖素之間的相互作用維持著人體血糖的穩(wěn)態(tài)。胰島素具有降低血糖的作用，胰高血糖素則促進糖原分解及糖異生，正常人血糖升高時， 胰島素分泌增多，胰高血糖素分泌受抑制，反之血糖降低時，胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加。

胰島素分泌不足時，對胰高血糖素的負反饋抑制作用減弱，肝糖輸出大于葡萄糖的利用，血糖持續(xù)升高。20 世紀 70 年代，Unger 等認為“雙激素假說”是2型糖尿?。═2DM）可能的發(fā)病機制，即除了相對或絕對胰島素分泌不足外，胰高血糖素的升高也是T2DM發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)^[2]。此外也證實在T2DM患者中，胰島α細胞的分泌功能紊亂，空腹及餐后的胰高血糖素水平均較正常人升高^[3,4]。

因此，胰島功能障礙是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要原因。而胰島功能障礙不僅包括β細胞功能進行性衰退，胰島素分泌減少，還包含α細胞功能紊亂，胰高血糖素分泌增加。

雙管齊下，直擊要害

綜上所述，胰島α細胞和β細胞應成為糖尿病治療的靶點。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）主要由回腸和結腸的L細胞在食物刺激下分泌，且呈葡萄糖濃度依賴性促進胰島β細胞合成和分泌胰島素，抑制β細胞凋亡，同時減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，進而減少肝糖輸出5。GLP-1對α、β細胞獨特的雙調節(jié)作用，使得糖尿病領域以GLP-1為靶點的降糖藥物研究迅速成為熱點。

二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）以GLP-1為靶點，通過抑制DPP-4活性，升高GLP-1水平來促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌來發(fā)揮降糖作用。DPP-4i雙管齊下，針對胰島功能障礙發(fā)揮作用，即α、β細胞雙調節(jié)，根據血糖水平調節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌，通過升高的GLP-1水平促進β細胞增殖、分化與轉分化，抑制β細胞凋亡等途徑，來保護β細胞功能、增加β細胞數(shù)量^[6,7,8]。另外，DPP-4i同時增加葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）水平^[9]，而GIP也具有抗凋亡、降低內質網應激，以及促進β細胞成熟和分化的作用^[10]。

西格列?。撼溅?糖苷酶抑制劑的DPP-4i

2006年，西格列汀成為全球第一個上市的DPP-4i，也帶來更多的循證證據。薈萃分析表明，與阿卡波糖等α-糖苷酶抑制劑相比，西格列汀等DPP-4i更顯著改善T2DM患者的HbA_1c、空腹血糖（FPG），更顯著改善β細胞功能^[11]。

一項為期12周的隨機、對照研究，在單用二甲雙胍（≥150mg/日）12周以上血糖控制不達標(HbA_1c7.0%~9.0%)的新診斷T2DM患者中，觀察患者加用西格列汀或阿卡波糖后降糖的有效性和安全性。研究共納入140例T2DM患者，隨機分為西格列汀組100mg/日(70例)與阿卡波糖組150mg/日(70例)^[12]。研究表明，對二甲雙胍治療不佳的患者，加用西格列汀降低2hPPG、HbA_1c效果優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖（圖1、2），且胃腸道耐受性也優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)用阿卡波糖^[12]。

圖1 二甲雙胍聯(lián)合西格列汀降低2hPPG效果

優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖

圖2 二甲雙胍聯(lián)合西格列汀降低HbA_1c效果

優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖

圖3 二甲雙胍聯(lián)合西格列汀胃腸道耐受性

優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖

一項隨機、對照臨床研究旨在探討服用西格列汀對糖尿病患者空腹及餐后血糖、HbA_1c等的影響及不良反應情況。研究共納入60名已確診的年齡在21~70歲的T2DM患者，按1:1隨機接受西格列汀100mg qd（n=30）或阿卡波糖50mg tid（n=30）治療12周^[13]。結果證實，西格列汀對T2DM患者FPG、2hPPG降低作用顯著優(yōu)于阿卡波糖^[13]。

另一項多中心、隨機、雙盲、平行對照研究還發(fā)現(xiàn)，西格列汀降低FPG、PPG、HbA_1c均顯著優(yōu)于伏格列波糖（P<0.001），西格列汀組胃腸道不良事件發(fā)生率更低（P<0.001）^[14]。

此外，一項在新診斷的T2DM患者中進行的隨機、對照臨床研究表明，西格列汀治療后胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）明顯升高（P<0.001）,與阿卡波糖相比，西格列汀不增加胃腸道不良事件發(fā)生率^[15]。

以上證據表明，西格列汀在降糖療效性、安全性和胰島功能的改善上，均優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑。

胰島功能障礙是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要原因，包括胰島β和α細胞的功能障礙。隨著中國人群飲食結構的變化，碳水化合物的攝入逐漸減少，以延緩碳水化合物吸收為作用機制的α-糖苷酶抑制劑的療效性受到挑戰(zhàn)。DPP-4i對α、β細胞雙調節(jié)，雙管齊下，根據血糖水平調節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌，改善胰島功能，在療效性惡和安全性上均優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑。西格列汀已經納入國家基藥目錄，是控制餐后高血糖的新選擇。