圖片來源：MOLLY FERGUSON FOR STAT

來源  STAT news

撰文  Sharon Begley

編譯  賈曉璇

編輯  魏瀟

30 年來，生物醫(yī)學(xué)研究者們一直在努力尋找阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease）的治療對策。他們眼看著自己的同行找到了將心血管疾病死亡率降低一半以上的藥物、治好了那些之前無法治愈的腫瘤，但卻對阿爾茲海默癥束手無策——別說治愈了，目前甚至連能有效改善癥狀的藥物都沒找到。（四種 FDA 已批準(zhǔn)的藥物不能治療疾病，只能短暫地提高患者記憶力。）

相關(guān)研究者可能會耐心解釋說，治療大腦比治療心臟難多了，甚至比對付癌癥還難?；蛟S這話沒毛病，但是在慘淡的研究進程背后，另一個讓人不安的原因逐漸浮出水面：長期以來這個領(lǐng)域里最有影響力的研究者們對一種特定的阿爾茲海默癥理論深信不疑，以至于從根本上阻礙了其他研究方向的進步。一些科學(xué)家甚至將這些操控阿爾茲海默癥研究的人稱做“陰謀集團”。他們幾乎介入了學(xué)術(shù)研究的每個環(huán)節(jié)——哪些研究能在頂級期刊上發(fā)表，哪些科學(xué)家能申請到資金，誰能拿到終身教職，誰能在聲名響亮的學(xué)術(shù)會議上做報告。

對于馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的神經(jīng)生物學(xué)家瑞秋·內(nèi)夫（Rachael Neve）來說，她很難去批評淀粉樣蛋白理論：1987 年，她與合作者在一個名為 APP 的基因中發(fā)現(xiàn)了一種突變，該突變會增加淀粉樣蛋白的表達水平，并能在攜帶者的中年階段就引發(fā)阿爾茲海默癥，這支持了當(dāng)時興起的主流理論。但她也認(rèn)為，阿爾茲海默癥迄今仍無藥可治的原因之一，是淀粉樣蛋白假說“支配了這個領(lǐng)域”。她說，支持它的人太有影響力了，“他們甚至讓美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIND，隸屬于美國國立衛(wèi)生研究院）相信，資助任何不以淀粉樣蛋白為中心的阿爾茲海默癥研究，都是在浪費金錢?！?/span>

不過可以肯定的是，美國國立衛(wèi)生研究院（the National Institutes of Health，NIH）確實資助了一些不關(guān)注淀粉樣蛋白的阿爾茲海默癥研究。在眾多淀粉樣蛋白相關(guān)研究中，有關(guān)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、以及一種名為 tau 蛋白的研究零星閃現(xiàn)。但內(nèi)夫說，她在 NIND 的科研項目負(fù)責(zé)人告訴她，“我至少要和研究淀粉樣蛋白的人合作，否則就不能再拿到經(jīng)費”。（她希望研究神經(jīng)元是如何死亡的。）

盡管被形容成“陰謀集團”，但淀粉樣蛋白的支持者陣營既不是刻意組織的，也并不邪惡。支持這個假說的人是真正相信它的，認(rèn)為把經(jīng)費和注意力都集中在這個假說上——而不是其他競爭性理論上——是找到有效藥物的最可靠途徑。

但事實并非如此。有關(guān)淀粉樣蛋白的研究、基于此的試驗藥物研發(fā)和測試已經(jīng)耗費了數(shù)十億（美元）來自政府、基金委和制藥公司的基金，卻沒有取得任何積極成果。今年 3 月，著名生物醫(yī)藥公司百健停止了對一種靶向淀粉樣蛋白抗體的研究，在它的支持者眼中，這是多年來最有希望治療阿爾茲海默癥的藥物。

在發(fā)現(xiàn) APP 基因突變十年后，對阿爾茲海默癥研究大失所望的內(nèi)夫轉(zhuǎn)向基因編輯領(lǐng)域，并創(chuàng)造了輝煌的職業(yè)生涯?，F(xiàn)如今她說，自己對“數(shù)百萬本不必死于阿爾茲海默癥的人感到難受”。

前 NIH 資深神經(jīng)科學(xué)家、開辦公司推進阿爾茲海默癥治療的丹尼爾·阿爾康（Daniel Alkon）博士的看法則更加堅決：“如果淀粉樣蛋白沒有占據(jù)這么主導(dǎo)的地位，那我們的研究進展沒準(zhǔn)能提前 10 年或 15 年?！?/span>

神經(jīng)元（藍色）和淀粉樣蛋白（黃色）示意圖。圖片來源：flickr.com

實際上，淀粉樣蛋白假說的支持性證據(jù)一直不夠可靠。幾十年來有過多次危險信號，表示單獨靶向淀粉樣蛋白并不能減緩或逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥的發(fā)病進程。

詹姆斯·S·麥克唐納基金會（James S. McDonnell Foundation）主席、神經(jīng)生物學(xué)家蘇珊·費茲帕特里克（Susan Fitzpatrick）表示：“即使是 30 年前淀粉樣蛋白假說剛出現(xiàn)的時候，也有人擔(dān)心我們在把所有雞蛋都放進了一個籃子里。”但指出假說缺點的研究發(fā)表了在不那么有名的二線期刊上，其他科學(xué)家和制藥公司最多只會覺得對待這些批評不用太過認(rèn)真。

扎文·哈恰圖良（Zaven Khachaturian）在 NIH 工作了很長時間，負(fù)責(zé)監(jiān)督早期阿爾茲海默癥研究的資助情況。他說：淀粉樣蛋白的隊伍“已經(jīng)滲透進了制藥公司、期刊和 NIH 的研究部門”，而來自這些機構(gòu)的學(xué)者通常會成為決定 NIH 該資助哪些研究的評委。“研究從科學(xué)探究幾乎變成了宗教信仰，人們停止了批判性思考，甚至連問題都不提了。”

這種情況不論放在生物醫(yī)學(xué)研究的哪個領(lǐng)域都是悲劇，在阿爾茲海默氏癥研究中更是這樣。根據(jù)美國阿爾茲海默癥協(xié)會（Alzheimer’s Association）的估計，如今美國 65 歲及以上的人中，每 10 人中就有 1 人患病，并且成為了這一年齡段的第五大死亡原因。而且阿爾茲海默癥可不是個仁慈的疾?。夯颊叩挠洃洷粖Z走，不能認(rèn)出自己所愛的人，還經(jīng)常要忍受精神疾病的折磨。在失去生命之前，患者就失去了他們的思想和自我。

支持淀粉樣蛋白的科學(xué)家反駁的理由是：如果其他理論獲得的經(jīng)費很少，那是因為 NIH 的阿爾茲海默癥預(yù)算嚴(yán)重不足（實際上 2012 年為 4.25 億美元，2019 年為 24 億美元）。淀粉樣蛋白假說的主要支持者、南加州大學(xué)（University of Southern California）的保羅·艾森（Paul Aisen）博士說：“我們有責(zé)任選擇最有希望的研究，并且我認(rèn)為我們也一直在這樣做。我不同意如果我們對其他想法更開放，就會走得更遠(yuǎn)的觀點。”

另一位堅定的淀粉樣蛋白支持者、哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的丹尼斯·賽爾克（Dennis Selkoe）博士雖然不那么肯定，但他也認(rèn)為，從 20 世紀(jì) 80 年代到 21 世紀(jì)初期，NIH 給阿爾茲海默癥提供的研究經(jīng)費不足，是導(dǎo)致其他理論日漸衰微的原因?！暗鐣羞@個權(quán)利來問，為什么我們沒有取得更多進展？如果我們做的研究更廣泛，我毫不懷疑現(xiàn)在的進展會更多，”他說道。

賽爾克補充說：“我認(rèn)為沒有人在故意阻止其他想法。”艾森表示出了同樣的態(tài)度，“我認(rèn)為自己不屬于陰謀集團?！?/span>

公平地說，支持者們有證據(jù)證明淀粉樣蛋白和阿爾茲海默癥之間的關(guān)系。

1906 年，德國神經(jīng)病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）對一名死于所謂“早老性癡呆”的 51 歲女性的大腦進行了檢查，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元之間存在粘性斑塊，纏結(jié)著絲狀蛋白質(zhì)。從那時起，蛋白斑塊和纏結(jié)就成了這種疾病的病理性特征。

第一位阿爾茲海默癥患者——奧古斯特·斯塔，1906 年死亡。

到了 1984 年，科學(xué)家們確定了構(gòu)成腦內(nèi)斑塊的蛋白質(zhì)片段的重量，長度和精確的氨基酸序列。它現(xiàn)在被稱為 β-淀粉樣蛋白。

1987 年內(nèi)夫和同事發(fā)現(xiàn)了一個與淀粉樣蛋白有關(guān)的基因，之后研究者們又發(fā)現(xiàn)了其它幾個，所有這些 PS1，PS2、APP 基因突變都與早發(fā)性阿爾茲海默癥（約占所有病例的 5％）有關(guān)。1991 年那篇發(fā)現(xiàn) APP 基因突變（突變不止一種）的論文，是當(dāng)年生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的。這些突變都提高了淀粉樣蛋白水平，攜帶這些突變的人在 65 歲之前就會患上阿爾茲海默癥。

在一個迷戀于把疾病歸因于這種或那種基因的年代，這篇論文無疑給相信基因能治好疾病的人帶來了信心。一直不看好淀粉樣蛋白學(xué)說的佩里說：“這個遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的出現(xiàn)，讓一切證據(jù)都指向淀粉樣蛋白有著重要作用?！?/span>

20 世紀(jì) 90 年代中期，一家舊金山（San Francisco）生物技術(shù)公司——雅典娜神經(jīng)科學(xué)公司（Athena Neurosciences，現(xiàn)已解散）創(chuàng)造了第一批攜帶有人類突變基因、能產(chǎn)生淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠。小鼠的大腦充滿了淀粉樣蛋白團塊，記憶也被破壞。這些小鼠被譽為“測試（阿爾茲海默癥）治療性藥物的模型”，是“震撼世界”的嚙齒類模式動物：消除它們大腦中的淀粉樣蛋白，至少能在一定程度上逆轉(zhuǎn)記憶喪失及其他認(rèn)知缺陷。

前 NIH 神經(jīng)科學(xué)家阿爾康說：“如果能阻止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，小鼠就會好轉(zhuǎn)。每個人都說這一定就是治療阿爾茲海默癥的方法所在?！?/span>

所以嘗試開始了。生物制藥巨頭輝瑞（Pfizer）、禮來（Eli Lilly）、默克（Merck）、百健（Biogen）和 Elan（1996年收購了雅典娜，現(xiàn)已倒閉），以及數(shù)百名研究人員都在各自的實驗室里研制疫苗、抗體、小分子，來阻止淀粉樣斑塊的形成、清除可溶性（成塊前的）淀粉樣蛋白、或者破壞斑塊。

阿爾康說：“整個行業(yè)都在研究淀粉樣蛋白，針對它開展了數(shù)百個不同切入點的臨床實驗，”盡管在數(shù)百萬小鼠身上取得了成功，“但沒一個在病人身上奏效?！?/span>

質(zhì)疑淀粉樣蛋白假說的科學(xué)家開始尋找原因。一方面，一位病理學(xué)家在 1991 年發(fā)現(xiàn)，盡管老年阿爾茲海默癥患者的大腦中有淀粉樣蛋白斑塊，但同樣年齡的、未表現(xiàn)出阿爾茲海默癥癥狀的老年死者大腦內(nèi)也同樣有斑塊。為什么淀粉樣蛋白沒有剝奪他們的記憶？另一方面，用人類早發(fā)性阿爾茲海默癥基因改造的小鼠確實有淀粉樣蛋白斑塊和癡呆表現(xiàn)；但沒有證據(jù)表明，更常見的晚發(fā)性阿爾茲海默氏癥也以同樣的方式發(fā)生。當(dāng)然，淀粉樣蛋白斑塊會破壞小鼠大腦中的突觸（承載記憶和其他所有大腦功能的基本結(jié)構(gòu)），但人類認(rèn)知損害的程度與負(fù)責(zé)形成記憶的海馬體，或負(fù)責(zé)高級思維活動的額葉皮質(zhì)中的淀粉樣蛋白斑塊之間并無關(guān)聯(lián)。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的神經(jīng)科學(xué)家尼古拉斯·羅巴基斯（Nikolaos Robakis）曾發(fā)現(xiàn)過一種早發(fā)性阿爾茲海默癥突變基因，他表示：“此類線索還有很多。不知道怎么回事，這個圈子里的人們相信所有支持淀粉樣蛋白假說的研究，卻一點也不相信大片質(zhì)疑的言論。它的很多薄弱之處都被忽視了。”

露絲·依扎基（Ruth Itzhaki）經(jīng)常覺得自被困在了鏡子迷宮里。作為一名英國曼徹斯特大學(xué)（England’s University of Manchester）的分子神經(jīng)生物學(xué)家，她 1991 年在死于阿爾茲海默癥并攜帶常見致病基因的老年人大腦中發(fā)現(xiàn)了一種病原體：1 型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 1），這是感染因素首次被發(fā)現(xiàn)可能在阿爾茲海默癥中起作用，為消除感染（以及由此產(chǎn)生的、包括炎癥在內(nèi)的免疫反應(yīng)）來停止或逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥的研究路線增添了希望。

露絲·依扎基。圖片來源：曼徹斯特大學(xué)

依扎基的論文在被 6 家期刊拒絕之后，終于被《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志》（Journal of Medical Virology）接收，這家期刊不差，但并不是這個領(lǐng)域的一流。頂級期刊拒絕她論文的最常用原因，和拒絕其他不相信淀粉樣蛋白理論的研究者一樣，都是“別家也拒稿了”。正如一位評委給她 2010 年提交的基金申請寫的評審意見一樣：“（你的）論文很少發(fā)表在著名期刊上。”

依扎基說：“這種情況下，我認(rèn)為（評審人）應(yīng)根據(jù)研究自身的優(yōu)點來對它進行評判?！?/span>

和其他淀粉樣蛋白假說的懷疑者一樣，依扎基并不否認(rèn)它和阿爾茲海默癥有關(guān)；她只是質(zhì)疑，這不是阿爾茲海默癥的病因，也就不是有效的治療靶標(biāo)。她覺得淀粉樣蛋白只是真正病因帶來的結(jié)果——它是大腦神經(jīng)元被其他東西殺死后的墓碑，本身不是殺手。這樣的話，針對淀粉樣蛋白的藥物并不能使死去的神經(jīng)元復(fù)活，就像拆掉墓碑不會讓墓地里的尸體復(fù)活一樣。

但是這并不能將資助者吸引到她的實驗室里去。依扎基向一個私人基金申請抗病毒藥物臨床試驗時，一評審科學(xué)家認(rèn)為“這種方法相當(dāng)缺乏新穎性。” 依扎基想問，難道那些成功申請到基金的、數(shù)以千計的基于清除淀粉樣蛋白的臨床試驗，就很新穎了嗎？

美國阿爾茲海默癥協(xié)會設(shè)立了“頂峰獎學(xué)金”（Zenith Fellowships），授予那些從事“最前沿”研究的科學(xué)家，并認(rèn)可他們的研究“可能不符合當(dāng)前的傳統(tǒng)科學(xué)智慧，也可能挑戰(zhàn)了主流的正統(tǒng)觀念。”依扎基認(rèn)為自己的工作和這個描述很相符，所以 2004 年，她提交了申請，希望用這筆錢研究單純皰疹病毒在阿爾茲海默癥中的作用。

然而申請經(jīng)歷就像是一只黑斑羚要得到驕傲的獅子們支持那樣艱難。四位評審員中的一位在關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)上給了她一個“差”（ 3 分/ 10 分），認(rèn)為由于“沒有確鑿證據(jù)表明這種病原體在阿爾茲海默癥中起著主要作用”，這項研究 “不能推進該領(lǐng)域的發(fā)展?！绷硪晃粍t認(rèn)為病原體學(xué)說是“一個邊緣話題?！彪m然有人給依扎基打了 10 分（“優(yōu)秀”），但這兩個負(fù)面評價讓她失去了機會。

這是淀粉樣蛋白陣營“強大力量”的另一個證明。即便有些評審專家對其他觀點很包容，但在申請基金和發(fā)表論文的競爭如此激烈的情況下，一個不認(rèn)同就意味著滿盤皆輸。

在該領(lǐng)域最重要的年度大會上，依扎基的境況也好不到哪里去。2004 年，得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校（University of Texas at San Antonio）的同行、神經(jīng)科學(xué)家喬治·佩里（George Perry）說服阿爾茲海默癥協(xié)會國際會議（the Alzheimer’s Association International Conference）的組織者，給了依扎基 10 分鐘的演講時間。他回憶到：說服過程“廢了很多口舌。”

依扎基說，那是唯一一次大會“允許她作匯報”，“即便我每年都會申請。他們就沒把病毒學(xué)說列入過會議的主題列表，每次我只能做海報展示。沒有一個有影響力的人會來看。”

在遇到過這么多障礙之后，2009 年依扎基的研究表明，1 型單純皰疹病毒是阿爾茲海默癥的一個重要風(fēng)險因素；她發(fā)現(xiàn) β-淀粉樣蛋白會在感染了病毒的小鼠大腦中積累。在研究了小鼠大腦和患者的大腦之后，她發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明“這種病毒是淀粉樣蛋白團塊形成的主要原因，因此可能是阿爾茲海默癥的重要（致?。?/span>因素?！?/span>

2018 年，西奈山（Mount Sinai）和哈佛大學(xué)的兩項研究將感染因素和阿爾茲海默癥聯(lián)系了起來，而且比以往的研究更緊密。這兩項研究支持了針對病原體而不是病原體應(yīng)答產(chǎn)物（淀粉樣蛋白團塊）的治療，有可能預(yù)防或減緩阿爾茲海默癥的觀點。事實上，2018 年來自中國臺灣的一項關(guān)注較少的研究發(fā)現(xiàn)，感染皰疹的人患有阿爾茲海默癥的幾率是未感染者的 2.6 倍，并且抗病毒藥物能將阿爾茲海默癥風(fēng)險減少 90％。2017 年，哥倫比亞大學(xué)開展了首個對輕至中度阿爾茲海默癥患者使用抗病毒藥物的臨床試驗。

依扎基說：“如果我們這些研究病原體對阿爾茲海默癥影響的人，得到會議和期刊的認(rèn)可與那些研究淀粉樣蛋白的人一樣多，我們可能會走的更遠(yuǎn)?！?/span>

但仍很多有不同聲音的科學(xué)家都“被扔在高速路上無處可去”，佩里說，他們的職業(yè)生涯停滯不前，甚至開始倒退。佩里的處境還不錯，升任了得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧大學(xué)科學(xué)學(xué)院（College of Sciences at UT San Antonio）的院長，但他向 NIH 提交的經(jīng)費申請還是被否決了很多次。他說，一位認(rèn)識人“告訴我，基金被取消是因為我反對淀粉樣蛋白。更夸張的是，有次他們的人在幾周后的一次會議上找到了我，問我為什么要發(fā)論文質(zhì)疑淀粉樣蛋白?！?/span>

不是每個年輕的科學(xué)家都愿意參與到這種爭論中來。埃默里大學(xué)（Emory University）的神經(jīng)生理學(xué)家馬魯·坦西（Malú Tansey）近 20 年來一直專注于神經(jīng)炎癥的研究，她相信異常興奮的免疫反應(yīng)會殺死突觸和神經(jīng)元，并解釋了和阿爾茲海默癥患者大腦有關(guān)的很多發(fā)現(xiàn)。

她認(rèn)為：“如果研究沒錯，那就表明不以淀粉樣蛋白為靶標(biāo)的藥物可能是有效的?！?/span>

但這不是一個年輕科學(xué)家如何在該領(lǐng)域獲取一席之地的故事。2002 年作為初級教員在大學(xué)做報告的時候，坦西講述了自己的研究。她回憶說：“一名高級教職工站起來說，神經(jīng)炎癥和阿爾茲海默癥沒關(guān)系。那幾乎可以稱得上是威脅了?！?/span>

這之后她一直從事帕金森癥的研究，但仍有兩筆用于研究阿爾茲海默癥和神經(jīng)炎癥關(guān)系的經(jīng)費。

西奈山也出現(xiàn)過類似的情況。羅巴斯基關(guān)于研究神經(jīng)元存活（與淀粉樣蛋白無關(guān)）等的基金申請得了很低的評分，NIH 的評審部門甚至都沒進行討論。他的一名博士后目睹了這些事情后“離開了阿爾茲海默癥領(lǐng)域，轉(zhuǎn)而研究更安全的血腦屏障去了。這種事情時有發(fā)生，” 羅巴基斯說。

INmune Bio 公司的主管雷蒙德·特斯（Raymond Tesi）博士說：對于年輕的學(xué)者來說，“在這么多強有力的聲音支持單一目標(biāo)的情況下，他們很難在這個領(lǐng)域做出突破。而這里有著我在其他圈子從未見過的自負(fù)者、超級明星和大人物。”

特斯被阿爾茲海默癥的神經(jīng)炎癥理論說服了，他承諾要找到一家能開發(fā)這種治療方法的公司。他大概十年前開始做這件事：“我跟所有人都聊過了：禮來、諾華、風(fēng)投資本家，跟他們講神經(jīng)炎癥是阿爾茲海默癥的核心病理機制。但我們就是過不了第一關(guān)。如果你沒在研究淀粉樣蛋白，那你連約見面都困難。”

他稱其為“生物制藥行業(yè)中出現(xiàn)的集體迷思。每家公司都去找學(xué)術(shù)大牛，問他們‘我們該怎么辦？’”由于這些大?；蚨嗷蛏俣急坏矸蹣拥鞍捉d住了頭腦，所以給出的答案如出一轍：清除淀粉樣蛋白。

集體迷思帶來的陷阱。圖片來源：Vaibhav Agrawal

 2015 年，加上阿爾茲海默癥學(xué)會提供的 100 萬美元基金，特斯等人終于湊夠了足夠的經(jīng)費，成立了 INmune Bio 公司，開發(fā)了一種用于減輕神經(jīng)炎癥的化合物。據(jù)他估計，在那一年，NIH、產(chǎn)業(yè)界和私人基金會在阿爾茲海默癥研究和藥物研發(fā)上的投入，90% 都集中在以消除或減少淀粉樣蛋白為成功的想法上面。

INmune 在今年啟動了其抗炎藥 XPro1595 的一期臨床試驗。這沒準(zhǔn)會失敗，但公司的目標(biāo)人群是輕至中度阿爾茲海默癥患者，而幾乎所有大型生物制藥公司都放棄了他們。如果抗炎藥能起效，那就可以保護數(shù)百萬人的記憶不被病魔蹂躪?！拔覀兛赡芤呀?jīng)浪費了五年，”特斯說。

阿爾康說他失去的時間不比這少。在 NIH 工作的三十年中，他在記憶的細(xì)胞和分子機制研究上做出了開創(chuàng)性工作，升任了實驗室主任，發(fā)表了數(shù)百篇科學(xué)論文……但從未治愈過任何患者。但在 1999 年，他覺得自己不該放棄。

因此，他辭去了 NIH 的職務(wù)，轉(zhuǎn)而領(lǐng)導(dǎo)一家由洛克菲勒家族建立的以治療為重的神經(jīng)學(xué)研究所，研究一種名為苔蘚抑素-1（bryostatin-1）的奇怪化合物（完完全全由海里的苔蘚制成），這種化合物可以顯著增加改善突觸功能的分子水平。抱著將苔蘚抑素轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默癥藥物的希望，2012 年阿爾康與人共同創(chuàng)立了 Neurotrope BioScience 公司，并且很快就吸引了一家行業(yè)領(lǐng)先的制藥公司的興趣，雙方開始合作開發(fā)苔蘚抑素，速度加快了很多。

苔蘚抑素-1。圖片來源：newyork.legalexaminer.com

在制藥公司總部的一次會議上，阿爾康瀏覽了數(shù)據(jù)。在實驗室培養(yǎng)皿中生長的人類神經(jīng)元中，苔蘚抑素能保護突觸不受淀粉樣蛋白損害。即使淀粉樣蛋白水平仍然很高，苔蘚抑素也能改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。它不僅保護了突觸，還能吸收淀粉樣蛋白分子。并且早期研究的致癌性測試也證明，苔蘚抑素非常安全。

制藥公司的高管們認(rèn)為結(jié)果很棒。阿爾康面前只剩下了最后一關(guān)。

阿爾康回憶說：“他們唯一會考慮使用苔蘚抑素的情況是，我們證明它能有效阻止淀粉樣蛋白。他們感興趣的是這個，而不是對突觸的保護或改善作用?！?strong>但是突觸的損害會導(dǎo)致阿爾茲海默癥患者的記憶力及其他認(rèn)知能力下降，阿爾康認(rèn)為這才是治療疾病的關(guān)鍵。

該公司（為避免影響未來合作，他拒絕透露公司名）沒采用這個方案。公司選擇了其他更好的消除淀粉樣蛋白的方法，并不怎么關(guān)心突觸保護。阿爾康之后聯(lián)系合作的制藥公司們的態(tài)度都差不多：一直在說淀粉樣蛋白?！盎緵]有我沒找過的公司，”他說道。

這不是在責(zé)備這些財力雄厚的制藥公司，如果他們七年前就支持苔蘚抑素，現(xiàn)如今就會有治療阿爾茲海默癥的方法。今年 1 月發(fā)表在《阿爾茲海默癥雜志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的數(shù)據(jù)顯示，這種實驗性藥物在小規(guī)模臨床試驗中取得的效果一般。不過，它對一些患者的認(rèn)知功能有了足夠的改善。Neurotrope BioScience 確信這些改善是真實存在的，并打算進行更大規(guī)模的研究。

直到現(xiàn)在阿爾茲海默癥患者還無藥可救，這一狀況沒準(zhǔn)還會持續(xù)多年。人們必須反思，是什么造成了這么糟糕的結(jié)果？

羅巴基斯一直能得到 NIH 的經(jīng)費支持（包括與阿爾茲海默癥無關(guān)的研究），所以他的批評不是出于酸葡萄心理。但他感覺自己開始被淀粉樣蛋白陣營視為“叛徒”，因為自己指出了很多該理論的缺陷。他說：“如果我的申請不再和淀粉樣蛋白有關(guān)，總有一天我會得不到經(jīng)費，那將是一場艱苦的戰(zhàn)斗。他們非常自負(fù)，不能容忍自己犯錯。那已經(jīng)不再是科學(xué)了?！?/span>

費茲帕特里克說，不難理解為什么數(shù)百名學(xué)者多年來一直在支持淀粉樣蛋白理論。她在 2018 年的一篇分析文章中寫道：“一個領(lǐng)域一旦認(rèn)準(zhǔn)了某個假設(shè)，資金、實驗?zāi)Ｐ汀⑴嘤?xùn)等研究資源都會向那里傾斜?！庇纱私o支持主流觀點的人們帶來了榮譽、獎勵、賺錢的咨詢交易和高薪的學(xué)術(shù)職位。不用說承認(rèn)錯誤了，單是承認(rèn)懷疑，就能打擊到他們的自尊，威脅到他們的生計。

更難理解的是，即使付出了數(shù)十億美元的代價，即使基于該理論的實驗性藥物屢遭失敗，制藥公司依然相信這個理論。一位長期從事制藥研究的科學(xué)家最近加入了一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司，他給出了一個解釋：如果公司高管批準(zhǔn)了一種淀粉樣蛋白藥物的開發(fā)，但失敗了，他們不會因此丟掉工作，因為“該領(lǐng)域里最聰明的那幫人（指學(xué)術(shù)界）說這條路沒錯。但如果你批準(zhǔn)了另一種療法，然后它失敗了，那我只能祝你好運了。”

不過越來越多的人認(rèn)識到，如果其他想法能早點得到更多支持，進展可能會更快。目前這些想法開始得到基礎(chǔ)研究和臨床試驗的正視和驗證了。比如 NIH 資助了一項 130 名患者參與的研究，研究抗病毒藥物能否幫助到他們；項目帶頭人、哥倫比亞大學(xué)的達旺厄爾·德瓦南特（Davangere Devanand）博士預(yù)計三年后會出結(jié)果。

隨著研究方向的逐漸增加，這里面或許會誕生能幫助阿爾茲海默癥患者，以及數(shù)千萬未來患者的方法，佩里認(rèn)為，“這正是這個領(lǐng)域的悲劇根源——我們本可以提前很多年就做到這些事?！?/span>