文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(8):636-665

作者：《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版)編撰委員會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)

六、產(chǎn)后甲狀腺炎(PPT)

問題34：如何診斷PPT和確定病因？

PPT是指妊娠前甲狀腺功能正常的婦女在產(chǎn)后1年內(nèi)出現(xiàn)的甲狀腺功能異常。典型病例臨床經(jīng)歷3期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。PPT甲狀腺毒癥期需要與產(chǎn)后發(fā)生的Graves病甲亢鑒別。PPT的甲狀腺毒癥通常發(fā)生在產(chǎn)后2～6個(gè)月，是由于甲狀腺組織破壞，甲狀腺激素漏出所致，可自行緩解。而Graves病甲狀腺毒癥是由于甲狀腺自身功能亢進(jìn)所致。Graves病甲亢病情較重，常伴有眼征，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陽性。PPT的甲減期出現(xiàn)在產(chǎn)后3～12個(gè)月，其中10%～20%的患者轉(zhuǎn)歸為永久性甲減。

PPT是自身免疫甲狀腺炎的一個(gè)類型。TPOAb或/和TgAb滴度越高，患PPT的風(fēng)險(xiǎn)越大。PPT反映了因妊娠而相對(duì)抑制的免疫系統(tǒng)在產(chǎn)后出現(xiàn)的反跳現(xiàn)象。

推薦6-1：PPT在產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)病。典型病例臨床經(jīng)歷3期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。妊娠早期TPOAb陽性婦女，發(fā)生PPT風(fēng)險(xiǎn)增加(推薦級(jí)別A)。

問題35：PPT的患病率？

PPT的患病率為8.1%(1.1%～16.7%)^[79]。患有其他免疫性疾病的婦女患PPT的風(fēng)險(xiǎn)增加：1型糖尿病為普通人群的3～4倍，慢性病毒性肝炎PPT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加25%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡PPT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14%。44% PPT有Graves病病史^[80]。70% PPT于第2次分娩后再患PPT。正在用LT₄治療橋本甲狀腺炎的婦女甲狀腺若未完全萎縮，一旦妊娠，會(huì)增加患PPT的風(fēng)險(xiǎn)^[81]。也有流產(chǎn)后患PPT的病例報(bào)道。過量碘攝入可能是PPT發(fā)生的危險(xiǎn)因素^[82]。

問題36：產(chǎn)后如何鑒別Graves病和PPT?

PPT和Graves病臨床過程不同，治療措施迥異。如果臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫伴血管雜音或Graves眼病、脛前黏液性水腫，血清TRAb陽性，傾向于診斷Graves病。PPT患者通常TRAb陰性，但有時(shí)亦可見到產(chǎn)后Graves病和PPT并存的病例。T₄/T₃比值升高提示PPT。發(fā)病時(shí)間可能有助于鑒別診斷，產(chǎn)后前3個(gè)月罹患甲狀腺毒癥者，考慮PPT所致；而產(chǎn)后6.5個(gè)月后才發(fā)展為甲狀腺毒癥的患者，更可能是Graves病。

Graves病患者放射性碘攝取率升高或正常，而PPT患者的甲狀腺毒癥期放射性碘攝取率降低。但哺乳期患者很少用具有放射性的檢測手段來協(xié)助診斷。因?yàn)?sup>123I和锝(^99mTc)的半衰期較短，所以¹²³I和锝掃描(^99mTc)可用于哺乳期婦女，但需要在同位素掃描之后的數(shù)天中斷哺乳，并將母乳吸出棄之^[83]。¹³¹I禁用于哺乳期婦女。

問題37：PPT與產(chǎn)后抑郁癥相關(guān)嗎？

很多研究評(píng)估了PPT與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系，結(jié)論不一。有2項(xiàng)研究報(bào)告顯示，在不考慮甲狀腺功能減低的前提下，甲狀腺自身抗體與產(chǎn)后抑郁有明顯的相關(guān)性^[84,85]。另一項(xiàng)研究則報(bào)告兩者無相關(guān)性^[86]。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)采用LT₄與安慰劑治療TPOAb陽性的產(chǎn)后抑郁癥，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[87]。

推薦6-2：所有抑郁癥患者，包括產(chǎn)后抑郁癥患者，均應(yīng)篩查是否存在甲狀腺功能異常(推薦級(jí)別B)。

問題38：PPT的甲狀腺毒癥期如何治療？

PPT甲狀腺毒癥期的癥狀往往比較溫和，在甲狀腺毒癥期選擇治療方案時(shí)，需謹(jǐn)記這只是甲狀腺暫時(shí)的改變。因?yàn)镻PT是一種破壞性甲狀腺炎，甲狀腺激素的合成并未增加，不主張給予抗甲狀腺藥物(ATD)[丙硫氧嘧啶(PTU和甲巰咪唑(MMI)治療^[88]。對(duì)有癥狀的婦女可選用β受體阻滯劑治療，例如普萘洛爾，采取盡量小的劑量。

問題39：PPT的甲減期如何治療？

PPT甲減期癥狀盡管輕微也可以給予LT₄治療。每4～8周隨訪一次，直至甲狀腺功能恢復(fù)正常。在持續(xù)治療6～12個(gè)月后，可以嘗試逐漸減小劑量，以判斷暫時(shí)性還是持久性的甲減。對(duì)于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的婦女暫緩減小LT₄的治療劑量。

推薦6-3：PPT甲狀腺毒癥期不給予ATD治療。β受體阻滯劑可以減輕癥狀，盡量使用最小劑量，盡量縮短療程(推薦級(jí)別B)。

推薦6-4：甲狀腺毒癥期之后，每2個(gè)月復(fù)查一次血清TSH，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲減(推薦級(jí)別B)。

推薦6-5：甲減期給予LT₄治療，每4～8周復(fù)查一次血清TSH，直至甲狀腺功能恢復(fù)正常(推薦級(jí)別A)。

推薦6-6：甲減期持續(xù)治療6～12個(gè)月后，LT₄開始逐漸減量。如果此時(shí)患者正在哺乳，暫不減少LT₄的劑量(推薦級(jí)別C)。

問題40：如何評(píng)估PPT的預(yù)后？

產(chǎn)后1年仍有10%～30%的婦女發(fā)展為永久性甲減^[88,89,90]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后1年高達(dá)54%的婦女仍處于甲減狀態(tài)^[91]。發(fā)生永久性甲減的危險(xiǎn)因素包括甲減程度、TPOAb滴度、多產(chǎn)、甲狀腺超聲顯示混合回聲、產(chǎn)婦年齡及自然流產(chǎn)史等。所以PPT患者應(yīng)當(dāng)每年復(fù)查TSH，盡早發(fā)現(xiàn)甲減，盡早治療。一項(xiàng)單中心的研究對(duì)甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的妊娠婦女補(bǔ)硒(硒蛋氨酸，每天補(bǔ)硒200 μg)可減少PPT和永久性甲減的發(fā)生率^[74]。但是該研究還沒有得到其他研究的驗(yàn)證。此外，硒的長期應(yīng)用會(huì)增加罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)^[92]。

推薦6-7：20%以上PPT患者發(fā)展為永久性甲減。需要在發(fā)病后每年檢測血清TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并給予治療(推薦級(jí)別B)。

七、妊娠期甲狀腺毒癥

問題41：妊娠期甲狀腺毒癥的病因有哪些？

妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves?。蝗焉镆贿^性甲狀腺毒癥(GTT)占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺破壞以及外源性甲狀腺激素過量應(yīng)用等^[93,94]。

問題42：GTT如何診斷？

GTT發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多、過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)。臨床特點(diǎn)是妊娠8～10周發(fā)病，出現(xiàn)心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀。GTT比Graves病更易引起高甲狀腺素血癥^[95]，血清FT₄和TT₄升高，血清TSH降低或者檢測不到，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐相關(guān)，30%～60%妊娠劇吐者發(fā)生GTT。Tan等^[96]報(bào)告39例短暫性甲亢合并妊娠劇吐，F(xiàn)T₄妊娠8～9周升高至40 pmol/L，妊娠14～15周恢復(fù)正常；TSH妊娠19周仍處于被抑制狀態(tài)。GTT需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有彌漫性甲狀腺腫、眼征及TRAb、TPOAb陽性；T₃升高較T₄更明顯。

推薦7-1：妊娠早期血清TSH<妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1 mU/L)，提示可能存在甲狀腺毒癥。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查，進(jìn)一步測定T₄、T₃、TRAb和TPOAb。禁忌¹³¹I攝取率和放射性核素掃描檢查(推薦級(jí)別A)。

推薦7-2：血清TSH低于妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1 mU/L)，F(xiàn)T₄>妊娠期特異性參考范圍上限，排除甲亢后，可以診斷GTT(推薦級(jí)別A)。

問題43：GTT如何處理？

GTT以對(duì)癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療^[97]，一般在妊娠14～18周，血清甲狀腺素水平可以恢復(fù)正常。當(dāng)GTT與Graves病甲亢鑒別困難時(shí)，如果癥狀明顯及FT₄、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT₃)升高明顯，可以短期使用ATD(如PTU)。否則可以觀察，每1～2周復(fù)查甲狀腺功能指標(biāo)，GTT隨hCG下降逐漸緩解。如需對(duì)癥治療，可短時(shí)小劑量使用β受體阻滯劑，需要密切隨訪。

推薦7-3：GTT與胎盤分泌高水平的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。如病情需要，可以考慮應(yīng)用β受體阻滯劑(推薦級(jí)別A)。

問題44：Graves病甲亢婦女孕前治療方法如何選擇？

Graves病甲亢孕齡婦女如計(jì)劃妊娠，建議最好在甲狀腺功能正常且病情平穩(wěn)的情況下，即在治療方案不變的情況下，2次間隔至少一個(gè)月的甲狀腺功能測定結(jié)果在正常參考范圍內(nèi)，提示病情平穩(wěn)。ATD治療、¹³¹I治療和甲狀腺手術(shù)各有利弊，應(yīng)當(dāng)與每一位計(jì)劃妊娠的患者共同探討治療方案。

如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者¹³¹I治療，要注意以下幾點(diǎn)：(1)患者TRAb高滴度，計(jì)劃在2年內(nèi)妊娠者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因?yàn)閼?yīng)用¹³¹I治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，可能影響胎兒^[98]；(2)¹³¹I治療前48 h，需要做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否妊娠，以避免¹³¹I對(duì)胎兒的輻射作用；(3)甲狀腺手術(shù)或者¹³¹I治療后6個(gè)月再妊娠，目的是使甲狀腺功能正常且穩(wěn)定。

如果Graves病患者選擇ATD治療，MMI和PTU對(duì)母親和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)，建議計(jì)劃妊娠前停用MMI，改換PTU。

推薦7-4：已患Graves病甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常并平穩(wěn)后妊娠，以減少妊娠不良結(jié)局(推薦級(jí)別A)。

問題45：妊娠期未控制的甲亢對(duì)妊娠婦女和胎兒有何不良影響？

妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)^[99,100]。甲亢控制不良與流產(chǎn)、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、低出生體重兒、胎兒宮內(nèi)生長受限、死產(chǎn)(胎兒在分娩時(shí)死亡)、甲狀腺危象及妊娠婦女充血性心力衰竭相關(guān)^[99,101,102]。有研究提示胎兒暴露于過多的母體甲狀腺激素，可能會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期患癲癇和神經(jīng)行為異常的疾病風(fēng)險(xiǎn)增加^[103]。一項(xiàng)對(duì)妊娠婦女FT₄水平與后代智力和腦皮質(zhì)容量的研究顯示，F(xiàn)T₄升高和降低均影響后代智力和腦皮質(zhì)容量^[45]。

母體甲狀腺激素水平高，能夠通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，進(jìn)而抑制胎兒垂體TSH，導(dǎo)致胎兒甲亢、新生兒生后一過性中樞性甲減。

問題46：控制妊娠期甲亢如何選擇藥物？

常用的ATD有2種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報(bào)告，主要是皮膚發(fā)育不全和'甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病'，包括鼻后孔閉鎖、食道閉鎖、顏面畸形等^[104,105]。妊娠6～10周是ATD導(dǎo)致出生缺陷的危險(xiǎn)窗口期，MMI和PTU均有影響，PTU相關(guān)畸形發(fā)生率與MMI相當(dāng)，只是程度較輕^[106]。所以在妊娠前和妊娠早期優(yōu)先選擇PTU。美國食品藥品管理局(FDA)報(bào)告，PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠早期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的概率^[107]。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)，特別是血常規(guī)和肝功能。

β受體阻滯劑，例如普萘洛爾20～30 mg/d，每6～8 h一次，對(duì)控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用β受體阻滯劑長期治療與胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒心動(dòng)過緩和新生兒低血糖相關(guān)，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用^[108]。β受體阻滯劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。

LT₄與ATD聯(lián)合應(yīng)用可能增加ATD劑量。ATD容易通過胎盤而LT₄不易通過，因此，在妊娠后半期會(huì)導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減。如果妊娠婦女既往行甲狀腺手術(shù)或¹³¹I治療，TRAb水平高并通過胎盤導(dǎo)致了單純胎兒甲亢，此時(shí)應(yīng)用ATD治療胎兒甲亢，而用LT₄維持母體甲狀腺功能正常。

推薦7-5：除外單純胎兒甲亢這種少見情況，控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與LT₄聯(lián)合用藥。因?yàn)檫@樣會(huì)增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲狀腺腫和甲減(推薦級(jí)別D)。

問題47：妊娠期應(yīng)該停止或改變ATD治療嗎？

鑒于ATD有導(dǎo)致胎兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，建議正在接受ATD治療的婦女一旦確定妊娠，立即檢測甲狀腺功能和TRAb，并在妊娠早期密切監(jiān)測甲狀腺功能。根據(jù)FT₄和T₃水平，決定是否應(yīng)用ATD治療，盡量在致畸關(guān)鍵期(妊娠6～10周)之前停藥。

有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能復(fù)發(fā)或加重。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大的因素包括：妊娠前ATD治療的時(shí)間短(<6個(gè)月)、TSH水平低、MMI每天劑量超過5～10 mg或PTU 100～200 mg才能維持甲狀腺功能正常、有活動(dòng)性眼病或巨大甲狀腺腫和高水平TRAb。盡管有些患者有上述復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)用ATD，要取決于妊娠期FT₄水平和患者的臨床癥狀。

妊娠早期首選PTU，如果不能應(yīng)用PTU，MMI可以作為第二選擇用藥。ATD的劑量取決于T₄升高的程度和癥狀的嚴(yán)重程度。MMI與PTU的等效劑量比為1∶(10～20)，PTU每天2～3次，分開服用。

如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，目前尚無證據(jù)支持應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用PTU還是轉(zhuǎn)換成MMI。因?yàn)?種藥物均可能有副作用，而且轉(zhuǎn)換藥物可能導(dǎo)致甲狀腺功能變化。

推薦7-6：正在服用MMI或PTU的備孕婦女，如果妊娠試驗(yàn)陽性，可暫停ATD并立即檢測甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體。根據(jù)臨床表現(xiàn)和FT₄水平?jīng)Q定是否用藥(推薦級(jí)別A)。

a.有些患者在確診妊娠后，可以停用ATD。停藥決定需要考慮到病史、甲狀腺腫大小、療程、孕前ATD劑量、最近甲狀腺功能結(jié)果、TRAb水平和其他臨床因素(推薦級(jí)別C)。

b.停藥后，如果FT₄正?；蚪咏＃梢岳^續(xù)停藥。每1～2周做臨床評(píng)估和TSH、FT₄或TT₄、T₃檢測。如果FT₄繼續(xù)維持正常，妊娠中、晚期可每2～4周監(jiān)測一次甲狀腺功能。根據(jù)每次評(píng)估結(jié)果，決定是否繼續(xù)停藥觀察(推薦級(jí)別C)。

c.有些患者停藥后，甲亢癥狀加重，F(xiàn)T₄或TT₄、T₃升高明顯，建議繼續(xù)應(yīng)用ATD，妊娠早期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇(推薦級(jí)別A)。

d.既往應(yīng)用MMI的妊娠婦女，若在妊娠早期需要繼續(xù)治療，如可以應(yīng)用PTU，應(yīng)該盡快轉(zhuǎn)換成PTU。MMI和PTU的劑量轉(zhuǎn)換比例為1∶(10～20)(推薦級(jí)別B)。

e.如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，妊娠中、晚期是否將PTU改換為MMI沒有明確推薦(推薦級(jí)別C)。

問題48：如何確定妊娠期甲亢的控制目標(biāo)和監(jiān)測頻率？

ATD、TRAb和母體甲狀腺激素均可以通過胎盤屏障。當(dāng)妊娠20周胎兒甲狀腺建立自主功能后，ATD和TRAb會(huì)作用到胎兒甲狀腺。為了避免對(duì)胎兒的不良影響，應(yīng)當(dāng)使用最小有效劑量的ATD實(shí)現(xiàn)控制目標(biāo)，即妊娠婦女血清FT₄或TT₄水平接近或者輕度高于參考范圍上限^[109]。

在妊娠早期，建議每1～2周監(jiān)測一次甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整ATD用量，避免ATD的過度治療，減少胎兒甲狀腺腫及甲減的可能性。妊娠中、晚期每2～4周監(jiān)測一次，達(dá)到目標(biāo)值后每4～6周監(jiān)測一次。妊娠期血清FT4/TT₄是甲亢控制的主要監(jiān)測指標(biāo)，而不是TSH，因?yàn)槭寡錞SH正常時(shí)，有可能導(dǎo)致T₄水平降低。當(dāng)T₃很高或T₃型甲亢時(shí)，需要監(jiān)測血清T₃。有文獻(xiàn)報(bào)道母體TT₃達(dá)到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高^[110]。有部分患者，即使TT₄、FT₄正常甚至降低，血清TT₃仍然升高，Graves病癥狀明顯，為了使母體血清TT₃水平正常而增加ATD劑量會(huì)導(dǎo)致胎兒出生時(shí)血清TSH水平升高，因此臨床需仔細(xì)評(píng)估胎兒及母體情況以達(dá)到ATD劑量的使用平衡。

從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中、晚期可以減少ATD劑量，在妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD^[111]。但在伴有高水平TRAb的妊娠婦女中，ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后^[112]。

推薦7-7：妊娠期監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT₄/TT₄?？刂频哪繕?biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或者M(jìn)MI，使血清FT₄/TT₄接近或者輕度高于參考范圍上限(推薦級(jí)別A)。

推薦7-8：妊娠期應(yīng)用ATD治療的婦女，建議FT₄或TT₄、T₃和TSH在妊娠早期每1～2周檢測一次，妊娠中、晚期每2～4周檢測一次，達(dá)到目標(biāo)值后每4～6周檢測一次(推薦級(jí)別B)。

問題49：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？

妊娠期甲亢行甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：(1)對(duì)ATD過敏或存在藥物禁忌證；(2)需要大劑量ATD才能控制甲亢；(3)患者不依從ATD治療。如果確需手術(shù)，妊娠中期是最佳時(shí)間。手術(shù)后測定妊娠婦女TRAb滴度，以評(píng)估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險(xiǎn)性^[113]?？梢远唐趹?yīng)用碘化鉀溶液^[114]和β受體阻滯劑行術(shù)前準(zhǔn)備。

推薦7-9：妊娠期原則上不采取手術(shù)治療甲亢。如果確實(shí)需要，行甲狀腺切除術(shù)的最佳時(shí)機(jī)是妊娠中期(推薦級(jí)別A)。

問題50：妊娠婦女TRAb滴度測定的意義？

TRAb滴度是Graves病活動(dòng)的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生胎兒/新生兒的甲亢、甲減(包括中樞性甲減)。上述并發(fā)癥的發(fā)生與下述因素有關(guān)：(1)妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減^[99]；(2)過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)^[110]；(3)在妊娠后半期時(shí)高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢或甲減^[115]的危險(xiǎn)因素；(4)95%活動(dòng)性Graves病甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治療后血清TRAb的水平高于手術(shù)切除術(shù)后^[98]。

妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應(yīng)證^[2]：(1)母親有活動(dòng)性甲亢，未治療或應(yīng)用ATD治療；(2)放射性碘治療病史；(3)曾有新生兒甲亢的病史；(4)曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢。活動(dòng)性Graves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠婦女，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時(shí)診斷和予以治療會(huì)增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及病死率^[116]。大多數(shù)患者血清TRAb水平隨妊娠周數(shù)增加而下降。

胎兒甲狀腺在妊娠20周功能健全，如果妊娠早期TRAb陽性，在妊娠20周左右需要檢測TRAb。但是，也有1例報(bào)道在妊娠18周母親行放射性碘消融和甲狀腺切除術(shù)后數(shù)年仍產(chǎn)生過多的TRAb，導(dǎo)致了胎兒Graves病^[117]。妊娠晚期測定血清TRAb有助于評(píng)估妊娠結(jié)局。高滴度的TRAb(高于參考范圍上限3倍以上)提示需要對(duì)胎兒行密切隨訪，最好與母胎醫(yī)學(xué)的醫(yī)生合作。產(chǎn)后，新生兒清除來自母體的ATD比TRAb迅速，因此新生兒可發(fā)生甲亢^[118,119]。

如果應(yīng)用ATD的妊娠婦女血清TRAb轉(zhuǎn)陰，為了避免胎兒患甲減及甲狀腺腫，可嘗試減少或停用ATD。

既往經(jīng)過ATD治療后，病情緩解且甲狀腺功能正常的婦女，妊娠期不需要監(jiān)測血清TRAb。

推薦7-10：既往應(yīng)用過放射性碘治療、或手術(shù)治療、或正在應(yīng)用ATD治療的Graves病妊娠婦女，在妊娠早期檢測血清TRAb(推薦級(jí)別A)。

a.如果妊娠早期血清TRAb陰性，妊娠期間不需要再次檢測(推薦級(jí)別B)。

b.如果妊娠早期血清TRAb升高，建議在妊娠18～22周再次檢測(推薦級(jí)別A)。

c.如果妊娠18～22周時(shí)血清TRAb升高或開始應(yīng)用ATD，在妊娠晚期需再次檢測血清TRAb，以評(píng)估胎兒以及新生兒監(jiān)測的必要性(推薦級(jí)別A)。

問題51：如何診斷胎兒和新生兒甲亢？

Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda等^[120]報(bào)告230例Graves病妊娠婦女的妊娠情況，其中新生兒甲亢(包括亞臨床甲亢)發(fā)生率為5.6%，新生兒一過性甲減發(fā)生率為10.7%。母體甲狀腺刺激性抗體(TSAb)通過胎盤到達(dá)胎兒，刺激胎兒甲狀腺引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb(TRAb>5 IU/L)的Graves病婦女。通常于妊娠中期發(fā)病，先有胎兒甲亢，生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個(gè)月，可以延至生后4個(gè)月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。

胎兒心動(dòng)過速是懷疑胎兒甲亢的最早體征。心率>170次/min，持續(xù)10 min以上。胎兒甲狀腺腫是另一個(gè)重要體征，發(fā)生在心動(dòng)過速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速、生長受限、充血性心力衰竭以及水腫^[121,122]。

新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10 d左右出現(xiàn)，由于母體ATD或抑制性抗體同時(shí)存在，癥狀體征可能推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在甲狀腺毒癥的血清學(xué)證據(jù)、妊娠期母親服用過ATD藥物、母體TRAb滴度較高(超過參考范圍上限3倍)、具有新生兒甲亢家族史等，在生后均應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥癥狀，血清FT₃、FT₄、TT₃或TT₄水平增高和TSH降低，即可診斷新生兒甲亢。

新生兒甲亢的治療包括ATD藥物、碘劑和其他支持對(duì)癥處理。由TRAb所致的新生兒甲亢為暫時(shí)性，當(dāng)母體抗體從新生兒體內(nèi)清除后即可恢復(fù)正常。

推薦7-11：對(duì)妊娠后半期母體甲亢不能控制或存在高滴度TRAb(高于參考范圍上限3倍)的妊娠婦女，需要從妊娠中期開始監(jiān)測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積、生長發(fā)育情況、羊水量等。對(duì)具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測其甲狀腺功能(推薦級(jí)別A)。

問題52：Graves病甲亢哺乳期如何治療？

研究證實(shí)，只有非常少量的PTU可從母體血清進(jìn)入乳汁。9例哺乳期婦女口服PTU 200 mg，測定服藥后4 h的乳汁PTU濃度，僅為服用劑量的0.007%～0.077%。如此計(jì)算，服用PTU 200 mg的婦女，每天通過乳汁向嬰兒喂服PTU 149 μg(0.149 mg)^[123]。這個(gè)劑量遠(yuǎn)低于治療劑量，對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒沒有風(fēng)險(xiǎn)。其他的研究也證實(shí)了服用PTU的甲亢患者母乳喂養(yǎng)的嬰兒甲狀腺功能正常^[2]。

MMI轉(zhuǎn)移到母乳中的藥物比例較PTU高4～7倍。大約MMI服用劑量的0.1%～0.2%進(jìn)入母乳中^[124,125]。MMI單一劑量為40 mg時(shí)，會(huì)有70 μg(0.07 mg)進(jìn)入母乳喂養(yǎng)的嬰兒體內(nèi)。幾項(xiàng)研究單獨(dú)調(diào)查了母親服用低至中等劑量MMI對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒甲狀腺的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幾乎所有參與研究的新生兒甲狀腺功能均正常^{[126,127,128]}。研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者哺乳期服用MMI后，母乳喂養(yǎng)后代的語言和IQ值并沒有受到影響^[126]。

上述研究提示，服用低至中等劑量PTU和MMI對(duì)母乳喂養(yǎng)兒是安全的。然而，考慮到研究人群規(guī)模相對(duì)較小，建議最大劑量為MMI 20 mg/d或PTU 300 mg/d。

推薦7-12：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，應(yīng)權(quán)衡用藥利弊。ATD應(yīng)當(dāng)在每次哺乳后服用(推薦級(jí)別C)。

八、妊娠期碘營養(yǎng)

問題53：如何評(píng)估妊娠期碘營養(yǎng)？

2007年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的妊娠期和哺乳期碘營養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)是：(1)碘缺乏：尿碘濃度(UIC)<150 μg/L；(2)碘充足：UIC 150～249 μg/L；(3)碘超足量：UIC 250～499 μg/L；(4)碘過量：UIC≥500 μg/L^[129]。

UIC一般用來評(píng)估人群中的碘營養(yǎng)狀況。由于UIC有明顯的晝夜及日間差異，受飲食和尿量的影響，故不能用于評(píng)估個(gè)人是否處于碘缺乏狀態(tài)。UIC并非常規(guī)檢測指標(biāo)。

根據(jù)WHO妊娠婦女碘營養(yǎng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，中國約50%妊娠婦女處于碘缺乏狀態(tài)，其中約60%為輕度碘缺乏^[10,130,131]。

問題54：妊娠期和哺乳期碘攝入的推薦劑量是多少？

健康成人碘的推薦攝入量是150 μg/d。因?yàn)槿焉锲陂g甲狀腺激素合成增加，腎臟碘排泄增加，以及胎兒碘需求增加，妊娠婦女的碘需要量比非妊娠婦女顯著增加^[132]。WHO推薦妊娠期和哺乳期婦女碘攝入量為250 μg/d^[129]，我國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦妊娠期碘攝入量為230 μg/d，哺乳期為240 μg/d^[133]。妊娠前和妊娠期有充足碘攝入的婦女，可以保證甲狀腺內(nèi)充足的碘儲(chǔ)備，能夠滿足妊娠期間甲狀腺激素增加的需求^[134]。嬰兒所需的碘需要從乳汁中獲得，因此哺乳期婦女也需要增加碘的攝入量。對(duì)于碘缺乏婦女，由于妊娠內(nèi)環(huán)境改變，會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素的缺乏。

一項(xiàng)包括7 190例中國妊娠婦女的研究支持這一觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)UIC為150～249 μg/L時(shí)，亞臨床甲減和甲減的患病率最低；當(dāng)UIC為250～499 μg/L和≥500 μg/L時(shí)，發(fā)生這2種疾病的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加^[10]。

問題55：如何選擇妊娠期碘營養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)？

WHO推薦衡量妊娠婦女碘營養(yǎng)的指標(biāo)是單次UIC。但是單次UIC不能反映妊娠婦女個(gè)體的碘營養(yǎng)狀態(tài)，因?yàn)槭艿侥蛄亢腿焉锲陂g尿碘排泄量波動(dòng)的影響。妊娠期腎小球?yàn)V過率增加40%～50%，導(dǎo)致尿量顯著增加。這種變化自妊娠開始，妊娠9～11周達(dá)到頂峰，并持續(xù)至妊娠晚期。在碘充足地區(qū)，妊娠婦女的UIC呈逐月下降趨勢，和血清碘濃度呈反向關(guān)系。由于尿碘被稀釋，UIC(μg/L)不能真實(shí)反映妊娠婦女的尿碘水平。單次UIC與尿肌酐的比值(μg/g)能夠排除尿量對(duì)尿碘的影響，而且與血清碘濃度呈平行變化，所以，UIC與尿肌酐的比值可以作為衡量妊娠婦女碘營養(yǎng)的指標(biāo)^[135]。24 h UIC優(yōu)于單次UIC，但是取樣困難，不易操作。

推薦8-1：評(píng)估妊娠婦女碘營養(yǎng)時(shí)，單次UIC與尿肌酐的比值(μg/g)優(yōu)于單次UIC濃度(μg/L)(推薦級(jí)別B)。

問題56：嚴(yán)重碘缺乏對(duì)母親和胎兒的影響？

妊娠婦女嚴(yán)重碘缺乏可以導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺激素合成不足(低甲狀腺素血癥和甲減)。甲狀腺激素水平降低刺激垂體TSH生成和分泌增加，刺激甲狀腺生長，導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺腫^[136]。妊娠婦女嚴(yán)重碘缺乏可以引起流產(chǎn)、死胎，以及出生后嬰兒死亡率增加^[137]。

正常水平的甲狀腺激素對(duì)胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成至關(guān)重要。甲狀腺激素在整個(gè)妊娠期間都是必需的，尤其是妊娠前半期。嚴(yán)重碘缺乏妊娠婦女的后代可能表現(xiàn)為呆小癥(克汀病)，以長期智力低下、聾啞癥以及動(dòng)作僵硬為特征^{[137,138,139]}。

問題57：輕、中度碘缺乏對(duì)母親和胎兒的影響？

輕中度碘缺乏婦女發(fā)生甲狀腺腫和甲狀腺疾病的危險(xiǎn)性增高^[137]，可能降低甲狀腺素合成，對(duì)后代的認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響^[137,138]。輕、中度碘缺乏與兒童注意力不集中以及多動(dòng)癥相關(guān)^[140]。

妊娠婦女輕、中度碘缺乏對(duì)后代神經(jīng)智力發(fā)育的影響取決于基礎(chǔ)碘營養(yǎng)狀況。在輕度碘缺乏的英國地區(qū)，一項(xiàng)包括1 040例妊娠婦女的回顧性研究結(jié)果顯示，妊娠≤13周的婦女UIC與肌酐的比值<150 μg/g組與≥150 μg/g組相比，其后代在8～9歲時(shí)的IQ值、閱讀的準(zhǔn)確性和理解能力均顯著降低^[141]。但是，在碘充足的荷蘭地區(qū)，鹿特丹后代(Generation R)研究對(duì)1 525母子對(duì)進(jìn)行了前瞻性觀察，結(jié)果顯示，妊娠<18周婦女UIC輕度降低(UIC≤150 μg/g)并未影響后代在6歲時(shí)的非語言IQ和閱讀理解能力^[142]。西班牙學(xué)者在環(huán)境與兒童健康研究中，沒有發(fā)現(xiàn)妊娠婦女碘攝入量增加對(duì)后代智力發(fā)育的促進(jìn)作用。相反，妊娠婦女額外補(bǔ)碘過多可以降低后代1歲時(shí)的PDI^[143]。但是，該項(xiàng)研究在后代4～5歲時(shí)再次評(píng)估智力和運(yùn)動(dòng)能力，發(fā)現(xiàn)妊娠婦女碘缺乏導(dǎo)致后代智力下降^[144]。

問題58：嚴(yán)重碘缺乏妊娠婦女補(bǔ)碘的效果如何？

在嚴(yán)重碘缺乏地區(qū)，婦女在妊娠之前或妊娠初期補(bǔ)碘可以改善子代的認(rèn)知能力，呆小癥和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率顯著下降^[145]。嚴(yán)重碘缺乏地區(qū)婦女補(bǔ)碘也降低了死產(chǎn)率以及新生兒和嬰兒死亡率。

碘缺乏是世界上可預(yù)防的智力缺陷的主要原因。普遍食鹽碘化是補(bǔ)充碘及改善母體和新生兒碘營養(yǎng)狀況最經(jīng)濟(jì)有效的方式。

問題59：輕、中度碘缺乏妊娠婦女補(bǔ)碘的效果如何？

輕、中度碘缺乏的妊娠婦女補(bǔ)碘臨床試驗(yàn)有限。7項(xiàng)研究均在歐洲完成，妊娠婦女基線碘營養(yǎng)為輕、中度碘缺乏[尿碘中位數(shù)(median urinary iodine，MUI)36～109 μg/L]，妊娠早期補(bǔ)充碘50～300 μg/d，結(jié)果提示補(bǔ)碘后妊娠婦女尿碘排出增加，甲狀腺體積和甲狀腺球蛋白(Tg)水平下降，但是，TSH、FT₄變化結(jié)果不一，對(duì)TPOAb沒有影響。妊娠婦女補(bǔ)碘后新生兒甲狀腺腫大發(fā)生率和Tg水平下降，對(duì)FT₄無影響，對(duì)TSH的影響結(jié)果也不一致^[146,147]。

有研究提示輕、中度碘缺乏地區(qū)婦女在妊娠早期補(bǔ)碘可以改善兒童的神經(jīng)發(fā)育^{[148,149,150]}。補(bǔ)碘時(shí)間非常關(guān)鍵。如果在妊娠12～20周以后補(bǔ)碘，對(duì)后代神經(jīng)發(fā)育的益處則消失。如果對(duì)碘缺乏的妊娠婦女單純補(bǔ)充LT₄而不補(bǔ)碘，后代智力也不能得到明顯改善^[151]。如果碘缺乏婦女在妊娠前補(bǔ)碘，母體甲狀腺功能會(huì)有所改善，其改善程度與補(bǔ)充碘的劑量和起始時(shí)間有關(guān)^{[148,152,153]}。

問題60：妊娠期和哺乳期如何補(bǔ)碘？

WHO推薦妊娠期和哺乳期婦女碘攝入量均是250 μg/d。鑒于個(gè)體飲食碘攝入量難以準(zhǔn)確評(píng)估，美國并未實(shí)施普遍食鹽加碘，部分妊娠婦女可能存在輕至中度碘缺乏，ATA指南常規(guī)推薦所有妊娠期和哺乳期婦女在正常飲食基礎(chǔ)上再補(bǔ)碘150 μg/d^[2]。補(bǔ)充劑型最好是碘化鉀形式。WHO建議在實(shí)施普遍食鹽加碘的國家，如果碘鹽的覆蓋率超過90%，普通居民碘營養(yǎng)處于適宜狀態(tài)，妊娠期婦女保證碘鹽的攝入，則不用額外補(bǔ)充碘制劑。在未實(shí)行普遍食鹽加碘的中度至重度碘缺乏地區(qū)，哺乳期婦女一次性給予400 mg碘油后，其乳汁至少可為嬰兒提供6個(gè)月的足量碘以供生長發(fā)育所需^[129]。

推薦8-2：備孕、妊娠和哺乳期婦女每天要保證攝碘至少250 μg(推薦級(jí)別A)。

推薦8-3：根據(jù)不同的地區(qū)制定不同的補(bǔ)碘策略。在碘缺乏地區(qū)，如果每天食用含碘鹽，妊娠期不用額外補(bǔ)充碘劑。如果不食用含碘鹽，妊娠期每天需要額外補(bǔ)碘150 μg。補(bǔ)碘形式以碘化鉀為宜(或者含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素)。開始補(bǔ)充的最佳時(shí)間是孕前至少3個(gè)月(推薦級(jí)別A)。

問題61：妊娠期和哺乳期碘攝入量的安全上限是多少？

可耐受的碘攝入量上限是指人群中幾乎所有個(gè)體都能耐受且又不會(huì)引起副作用的每日碘攝入量的最大值。WHO對(duì)妊娠婦女碘過量的定義是UIC≥500 μg/L，WHO認(rèn)為妊娠婦女碘攝入量大于500 μg/d時(shí)可能就已過量^[129]；但是，美國醫(yī)學(xué)研究所將可耐受碘攝入量上限定為1 100 μg/d^[154]。ATA指南推薦碘最大攝入量為500 μg/d^[2]。我國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦妊娠婦女和哺乳期碘可耐受最高攝入量為600 μg/d^[155]。正常機(jī)體對(duì)急性碘過量攝入產(chǎn)生碘阻滯效應(yīng)(Wolff-Chaikoff效應(yīng))，即甲狀腺激素合成、釋放減少。碘過量持續(xù)存在時(shí)，正常機(jī)體產(chǎn)生碘脫逸反應(yīng)，甲狀腺激素的合成和分泌恢復(fù)。但是，罹患自身免疫甲狀腺炎等甲狀腺疾病患者的碘脫逸功能受損，在高碘環(huán)境下易出現(xiàn)甲減。胎兒甲狀腺急性碘阻滯效應(yīng)逃逸功能需要在妊娠36周以后方能發(fā)育健全，所以碘過量容易引起胎兒甲減^[156]。碘過量主要來自含碘藥物，例如胺碘酮、含碘造影劑等。我國來自水源性高碘地區(qū)的調(diào)查顯示，妊娠婦女碘過量會(huì)導(dǎo)致SCH^[157]和高TSH血癥^[158]患病率增加。

推薦8-4：妊娠期和哺乳期每天攝碘>500 μg有導(dǎo)致胎兒甲減的危險(xiǎn)(推薦級(jí)別C)。

九、妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌

問題62：妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的患病率如何？

妊娠婦女甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為3%～21%^[66,159]，且隨妊娠次數(shù)的增加而增加。在比利時(shí)的研究中，妊娠期60%的甲狀腺結(jié)節(jié)在妊娠期直徑倍增^[66]。在中國的研究中，妊娠與己經(jīng)存在的甲狀腺結(jié)節(jié)大小的增加以及新甲狀腺結(jié)節(jié)形成有關(guān)，但是，多發(fā)結(jié)節(jié)中最大直徑>10 mm的結(jié)節(jié)在妊娠期間最大直徑并無增長^[159]。美國加利福尼亞癌癥中心對(duì)當(dāng)?shù)?991至1999年4 846 505例產(chǎn)婦的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌在妊娠婦女中的發(fā)病率為14.4/10萬，乳頭狀甲狀腺癌為最常見的病理類型^[160]。不同時(shí)間甲狀腺癌的發(fā)病率分別為分娩前3.3/10萬，分娩時(shí)0.3/10萬，產(chǎn)后1年10.8/10萬。

問題63：如何做出妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷？

妊娠期發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)詳細(xì)詢問病史，如有無良性或惡性甲狀腺腫瘤的家族史、兒童期是否由于腫瘤而行頭頸部放射照射史、在18歲之前有無電離輻射暴露史等，并應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)體格檢查，尤其是甲狀腺和頸部的觸診。

所有甲狀腺結(jié)節(jié)的妊娠婦女均應(yīng)檢測血清TSH水平。如果血清TSH低于正常值，要注意鑒別GTT或由于結(jié)節(jié)的自主功能導(dǎo)致的甲亢。是否常規(guī)檢測血清降鈣素尚未確定。不建議常規(guī)檢測血清Tg。

甲狀腺超聲可確定甲狀腺結(jié)節(jié)是否存在，以及觀察聲像特點(diǎn)、監(jiān)測其發(fā)展變化、評(píng)估頸部淋巴結(jié)是否受累等。同時(shí)，能夠?yàn)槭欠襁M(jìn)行結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺抽吸(FNA)細(xì)胞學(xué)檢查提供依據(jù)。

FNA是妊娠期一項(xiàng)非常安全的診斷方法，可以在妊娠期任何時(shí)段進(jìn)行。妊娠似乎并不會(huì)改變通過FNA獲得的甲狀腺組織的細(xì)胞學(xué)診斷，但是目前尚無前瞻性研究評(píng)價(jià)妊娠和非妊娠狀態(tài)下FNA細(xì)胞學(xué)的可能差異。

妊娠期間禁用甲狀腺核素掃描。¹³¹I容易穿過胎盤，若在妊娠12～13周之后給予¹³¹I，會(huì)造成胎兒甲減。在12周之前進(jìn)行¹³¹I治療，胎兒甲狀腺似乎并不會(huì)受到破壞。但是，由于母體膀胱內(nèi)¹³¹I釋放γ射線會(huì)使胎兒受到全身輻射。

推薦9-1：妊娠期對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者要詳細(xì)詢問病史、完善體格檢查、測定血清TSH和做頸部超聲(推薦等級(jí)A)。

a.如果TSH水平降低，并持續(xù)到妊娠16周之后，甲狀腺結(jié)節(jié)FNA或許可以推遲至產(chǎn)后進(jìn)行。如果產(chǎn)后TSH仍然很低，在不哺乳的情況下，可行放射性核素掃描以評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)功能(推薦等級(jí)C)。

b.如果TSH水平正?；蛏?，應(yīng)根據(jù)結(jié)節(jié)的聲像學(xué)特征決定是否做FNA(推薦等級(jí)A)。

推薦9-2：妊娠期間可以做FNA。如果甲狀腺結(jié)節(jié)良性可能性大，可以推遲至產(chǎn)后進(jìn)行。如果甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)檢查為良性，妊娠期不需要特殊的監(jiān)測(推薦級(jí)別A)。

問題64：妊娠期分化型甲狀腺癌(DTC)如何處理？

妊娠早期發(fā)現(xiàn)的乳頭狀甲狀腺癌患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行超聲監(jiān)測；若在妊娠24～26周前腫瘤增大明顯(體積增加50%，直徑增加20%)、或存在頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，應(yīng)行手術(shù)治療。甲狀腺手術(shù)應(yīng)在妊娠第4～6個(gè)月進(jìn)行，以降低母親及胎兒并發(fā)癥。在妊娠早期手術(shù)，麻醉會(huì)影響胎兒器官形成和引起自然流產(chǎn)；在妊娠7～9個(gè)月手術(shù)易發(fā)生早產(chǎn)。若腫瘤直到妊娠中期仍保持穩(wěn)定，或在妊娠后半期才診斷，手術(shù)應(yīng)在分娩后進(jìn)行。已確診的DTC，若手術(shù)延期至產(chǎn)后，TSH>2.0 mU/L，應(yīng)考慮給予甲狀腺激素治療。LT₄治療的目標(biāo)是維持TSH在0.3～2.0 mU/L之間^[2]。如果DTC為晚期或細(xì)胞學(xué)提示髓樣癌或未分化癌，妊娠中期手術(shù)是一種選擇，需注意甲狀腺術(shù)后母親有甲減或者甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。

推薦9-3：妊娠早期發(fā)現(xiàn)的乳頭狀甲狀腺癌應(yīng)該進(jìn)行超聲監(jiān)測，每3個(gè)月復(fù)查甲狀腺超聲，監(jiān)測腫瘤的增長速度。如果妊娠中期結(jié)節(jié)仍然保持穩(wěn)定，或者是在妊娠后半期發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)，手術(shù)或許可以推遲到產(chǎn)后(推薦級(jí)別C)。

推薦9-4：妊娠早期發(fā)現(xiàn)暫不手術(shù)的DTC，每3個(gè)月復(fù)查甲狀腺超聲，監(jiān)測腫瘤的增長速度。給予LT₄治療，治療目標(biāo)是控制血清TSH在0.3～2.0 mU/L(推薦級(jí)別C)。

推薦9-5：如果DTC在24～26周前持續(xù)增大，或者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦手術(shù)治療(推薦級(jí)別B)。

推薦9-6：DTC的手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)當(dāng)選擇在妊娠中期的后期。此時(shí)手術(shù)母親和胎兒風(fēng)險(xiǎn)減小(推薦級(jí)別B)。

推薦9-7：妊娠期新診斷的髓樣癌或未分化癌對(duì)妊娠的影響尚不清楚。然而，治療延遲很有可能產(chǎn)生不良結(jié)局。因此，在評(píng)估所有臨床因素后，應(yīng)該手術(shù)治療(推薦級(jí)別C)。

問題65：已經(jīng)手術(shù)的甲狀腺癌患者妊娠期TSH的控制目標(biāo)是多少？如何給予LT₄治療？

有研究證實(shí)亞臨床甲亢不會(huì)引起妊娠或新生兒并發(fā)癥^[161]。因此，可以認(rèn)為TSH抑制治療在整個(gè)妊娠期間是安全的。對(duì)于已經(jīng)接受手術(shù)(有/無¹³¹I治療)的DTC患者，妊娠前根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)治療的反應(yīng)而設(shè)定TSH抑制目標(biāo)，妊娠期可以繼續(xù)維持該目標(biāo)。甲狀腺癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，血清TSH應(yīng)保持低于0.1 mU/L。治療反應(yīng)良好的DTC患者，TSH抑制目標(biāo)可放寬至2.0 mU/L以下^[162]。

與良性甲狀腺疾病行手術(shù)或¹³¹I治療后甲減或自身免疫原因致原發(fā)性甲減的患者相比，甲狀腺癌患者妊娠期需要增加的LT₄劑量更小，因?yàn)槠溲錞SH妊娠前處于相對(duì)較低水平^[29]。

推薦9-8：DTC患者妊娠后要維持既定的TSH抑制目標(biāo)。定期檢測血清TSH，每2～4周一次，直至妊娠20周。TSH穩(wěn)定后可每4～6周檢測一次(推薦級(jí)別B)。

問題66：妊娠是否會(huì)增加DTC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)？

Leboeuf等^[163]報(bào)道了在DTC治療后平均4.3年妊娠的36例患者，分娩后處于抑制水平的Tg與產(chǎn)前無明顯不同。Hirsch等^[164]將Tg<0.9 ng/ml和頸部超聲陰性定義為無病狀態(tài)，隨訪了63例甲狀腺乳頭狀癌接受治療后分娩的婦女，平均隨訪4.8年；其中50例為無病狀態(tài)者均未復(fù)發(fā)，妊娠前處于疾病狀態(tài)的13例中有6例(46%)病情進(jìn)展；妊娠前就有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者50%出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)生長，2/7基線淋巴結(jié)超聲陰性者出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，有DTC治療史的婦女，如果妊娠前沒有結(jié)構(gòu)(超聲是否有可疑癌癥結(jié)節(jié))或生化(Tg水平是否升高)復(fù)發(fā)的證據(jù)，妊娠不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期間無需額外監(jiān)測^[162]。然而，若患者妊娠前存在結(jié)構(gòu)或生化異常，妊娠對(duì)甲狀腺癌可能是刺激因素，需要監(jiān)測。

推薦9-9：有DTC治療史的婦女，如果妊娠前不存在疾病的結(jié)構(gòu)(超聲是否有可疑癌癥結(jié)節(jié))或生化(Tg水平是否升高)異常證據(jù)，妊娠期不需要進(jìn)行超聲和Tg監(jiān)測。若甲狀腺癌治療效果不佳，或已知存在復(fù)發(fā)或殘留病灶，應(yīng)在妊娠期進(jìn)行超聲和Tg監(jiān)測(推薦級(jí)別A)。