小細胞肺癌治療有哪些進展？

生物_醫(yī)藥_科研 2019-09-02

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小細胞肺癌(SCLC)的發(fā)病率

在2015年, 全球約有60,000個新發(fā)小細胞肺癌（SCLC）患者，占所有肺癌中的13-15%。SCLC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括小細胞癌和復合小細胞癌（如SCLC與非小細胞成分共存，約占10-25%的SCLC病例）。

小細胞肺癌(SCLC)的臨床特征

SCLC是一個快速生長的腫瘤，表現(xiàn)為較高的分裂指數(shù)和早期出現(xiàn)轉移，需要及時治療。
SCLC患者的病史較短、呼吸困難和持續(xù)咳嗽。
SCLC患者常表現(xiàn)為慢性阻塞性肺病，合并缺血性心臟病和高血壓。
SCLC幾乎都發(fā)生在抽煙的患者（但發(fā)生在中國的SCLC有不少是不抽煙的女性）。
對最開始的化療比較敏感，但大多數(shù)患者都會復發(fā)，5年生存率較低。

SCLC 的組織學

SCLC與NSCLC之間的差別是什么？

SCLC患者的平均年齡比NSCLC相對年輕(65 vs 70歲），其中從不抽煙的患者也相對較少，轉移發(fā)生得較早，診斷時約72%的患者已發(fā)生轉移，有轉移的廣泛期（ES-SCLC）患者的5年生存率只有3%。就所有患者而言，不論分期如何，SCLC的 5年生存率只有 NSCLC的50%左右。

與 NSCLC相比，SCLC對初始的化療較為敏感，但供選擇的二線藥物很有限。不像 NSCLC，盡管發(fā)生基因改變的頻率較高，卻沒有療效確切的靶向藥可用。

疾病分期

自1950年代, VALG(美國退伍軍人管理局肺癌研究組）把SCLC分為二期，到最近才有了 SCLC的TNM分期。根據(jù) VALG分期系統(tǒng)，局限期（LS）占 1/3，定義為腫瘤局限在一個安全的外照射野之內(nèi)，包括轉移灶。

VALG系統(tǒng)與TNM分期的比較

SCLC 治療是根據(jù)分期（局限期或廣泛期）來決定的

腫瘤非常局限的SCLC (N0) 可以做肺葉切除術，有治愈希望，之后輔以化療。進展局限期（T1–2, N0) 患者應該接受化放療（4-6周期）。

ES-SCLC 的治療是鉑為基礎的化療（4-6周期）。無論ES-SCLC 或 LS-SCLC ，最初治療有效者都應考慮給予預防性腦照射（PCI）。

SCLC的胸部放療

LS-SCLC的標準是治療同步化放療，其中的部分早期患者可能適合立體定向消融放療。NCCN指南建議考慮對部分ES-SCLC進行胸部放療，特別是胸部有較小殘留病灶、胸部之外轉移灶對一線化療反應較好的患者。

SCLC的預防性腦照射(PCI)

NCCN 和SMO 指南對一線治療有效、PS評分較好者應考慮給予PCI，以降低LS-SCLC 和ES-SCLC患者的死亡，有可能延長總生存期并減小中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的轉移。

但是，PCI與生活質(zhì)量下降和患者的認知障礙有關。對于ES-SCLC患者而言，根據(jù)個人具體情況，密切觀察和 PCI 都是備選項，各自的風險和獲益要認真權衡并與患者進行討論。

SCLC 一線標準全身治療

依托泊苷和卡鉑或順鉑一直是近 20-30年來LS-SCLC（聯(lián)合同步放療）和ES-SCLC一線標準治療，患者接受 4-6個周期化療。meta分析結果顯示，順鉑或卡鉑治療 ES-SCLC的 PFS和OS相當?？ㄣK的腎、神經(jīng)和胃腸道毒性比順鉑低，但血液毒性相對較重。

SCLC自從有了化療后就基本上沒有太大變化

在1980年代，ES-SCLC含鉑化療的 2年生存率（OS）達到了3.4%，在近30年內(nèi)，拓撲替康于1990年代被引入SCLC的治療，PCI出現(xiàn)于2000年代，但 OS率僅增加了2.2% (達到5.6%)。

從1986 到 2008, 任何期別的 5年 OS 率又增加了2.7%，從8.3% 提高到了 11.0% 。從此可以看出，急需更有效的治療問世。SCLC雖然發(fā)生了多種基因改變，但許多靶向治療都宣告失敗。

SCLC 藥物研發(fā)中的潛在分子靶點

雖然發(fā)現(xiàn)了潛在的分子靶點，SCLC的藥物研發(fā)還是充滿了挑戰(zhàn)。自1970年代，有 40多項 III期試驗，跨越一線、維持和二線治療，共評估了超過60種藥物，這些研究都以失敗告終。治療都進展被陰性數(shù)據(jù)、藥物毒性或入組困難而停止。未滿足的需求依然很高。

SCLC 有較高的腫瘤突變負荷（TMB），可能與煙草的致癌有關。TMB 和 PD-L1表達與 NSCLC、膀胱癌和惡性黑色素瘤的部分免疫治療的療效相關，因此，這些也有可能成為預測 SCLC免疫治療療效的生物標記物。

SCLC是一種免疫原性強、適合免疫治療的腫瘤嗎？

證據(jù)表明 SCLC存在抗腫瘤的免疫反應，雖然被抑制住了。SCLC 對化療反應較好，所引起的腫瘤相關抗原的釋放會加強抗腫瘤反應，PD-L1阻斷會促進淋巴結內(nèi)的 T細胞激活與活化，讓被抑制的 T細胞重新“復活” ，與單純化療相比，免疫治療會引起更大規(guī)模和更持久的反應。免疫治療聯(lián)合化療有可能會有較高的反應率，并轉化為更長的生存期。