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藥物基因組學（PEDALL-G）

PEDALL-G,1/3

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●藥物代謝相關的基因多態(tài)性可顯著影響許多不同化療藥物的毒性反應。目前已有充分證據(jù)證實，TPMT和NUDT15基因參與巰嘌呤代謝——幫助指導關于藥物劑量的決策。

●在硫嘌呤治療開始前，或在硫嘌呤治療后出現(xiàn)嚴重毒性時，應考慮行TPMT和NUDT15的無功能等位基因檢測。

●TPMT最常見的無功能等位基因是：^*2、^*3A、^*3B、^*3C和^*4。

●雜合子攜帶一個具有正常TPMT活性的正常功能等位基因（^*1）和一個無功能等位基因(如^*1/^*2，^*1/^*3A)。預計患者發(fā)生頻率為3%-14%。

●純合子攜帶２個無功能等位基因（如^*2/^*3A，^*3C/^*3A），預計患者發(fā)生頻率為0.5%-0.03%。

●攜帶雜合或純合TPMT無功能等位基因的患者，劑量建議見表1。

●對于正常功能TPMT和NUDT15純合子的患者，如果不表現(xiàn)出對硫嘌呤耐受，考慮測量紅細胞硫嘌呤代謝物和/或紅細胞TPMT活性?；驒z測仍可能無法檢測出罕見的或以前未發(fā)現(xiàn)的無功能等位基因。

表1：基于TPMT表型的巰嘌呤劑量指南^a

腳注：

a.改編自Relling M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105。

b.對于巰嘌呤類藥物起始劑量已經(jīng)減量的患者，可能無需進一步減量（6-MP<75>²/天，6-TG <40>²/天）。

PEDALL-G,2/3

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●多達25%的亞洲和美洲土著居民攜帶一個無功能的NUDT15等位基因。其他祖先的患者也可能攜帶NUDT15無功能等位基因，但頻率較低。

●基于患者的二倍體型，可將他們分為3組不同的NUDT15活性（與低活性等位基因相關的具體基因改變見表2）：

?正常代謝組：^*1/^*1

?中間代謝組：^*1/^*2，^*1/^*3，^*1/^*4，^*1/^*5

?代謝不良組：^*3/^*5，^*2/^*3，^*3/^*3

表2：NUDT15等位基因變異體

表3：基于NUDT15狀態(tài)的巰嘌呤劑量調整^a

腳注：

a.改編自Relling M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105。

c.對于中間代謝組ALL患者，在一些ALL治療方案中，巰嘌呤類藥物已經(jīng)減量的患者（6-MP<75>²/天，6-TG <40>²/天），在非維持階段可能無需進一步減量。

PEDALL-G,3/3

參考文獻

療效評價（PEDALL-H）

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血液和骨髓療效評價標準：

●完全緩解（CR）

?無循環(huán)的原始細胞或髓外疾病

?無淋巴結病變、脾腫大、皮膚/牙齦浸潤/睪丸腫塊/CNS受累

?骨髓三系恢復造血(TLH) 且＜5%原始細胞（M1）或流式/分子檢測原始細胞＜1%^a

?血細胞計數(shù)恢復=中性粒細胞絕對數(shù)（ANC）>1000/μL且血小板＞100,000/μL

?4周無復發(fā)

●完全緩解伴血細胞未完全恢復（CRi）

?符合除血小板計數(shù)和/或ANC以外的CR的所有標準

●總緩解率（ORR=CR+CRi）

●難治性疾病

?誘導結束時未達 CR

●進展性疾?。≒D）

?外周血或骨髓原始細胞絕對計數(shù)增加至少 25%，或出現(xiàn)髓外疾病

●復發(fā)性疾病

?CR 后外周血或骨髓再次出現(xiàn)原始細胞＞5%（M2或以上）、或＞1%且相應的分子學檢測結果支持、或出現(xiàn)任何髓外病變。

CNS病變療效評價標準：

●CNS緩解：診斷時為CNS-2或CNS-3的病人達到 CNS-1（見 PEDALL-C）。

●CNS復發(fā)：新出現(xiàn)的CNS-3或臨床上出現(xiàn)CNS白血病征象，如無法用其它疾病解釋的面神經(jīng)麻痹、腦/眼受累或下丘腦綜合征等。連續(xù)2次腦脊液（間隔2-4周）免疫分型或其它分子學檢測方法證實新發(fā)CNS-2狀態(tài)。

腳注：

a.分子學檢測方法：流式細胞術、PCR、NGS和FISH。如果有任何高度懷疑復發(fā)的、但不肯定的結果，建議2-4周內復檢。

微小殘留病變（PEDALL-I）

PEDALL-I,1/2

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●ALL中的MRD是指存在傳統(tǒng)形態(tài)學方法檢測閾值以下的白血病細胞。單純形態(tài)學CR的病人，其骨髓中仍可能存在大量白血病細胞。

●MRD是治療全程中評估病情的重要組成部分。如果患者不在學術研究中心接受治療，可采用商業(yè)檢測手段評估MRD水平。

●兒童和成人ALL的一些研究都已證實了MRD水平和復發(fā)風險的顯著相關性，以及初始誘導治療期間和治療后檢測MRD水平的預后意義。

●有數(shù)據(jù)支持MRD檢測在T-ALL(所有免疫表型) ^1,2、初治^3,4及復發(fā)B-ALL^5-7、嬰兒ALL中的重要性。⁸

●MRD評估最常用的方法包括6色流式細胞術檢測^9,10、特別設計用于發(fā)現(xiàn)異常MRD的免疫表型分析、RQ-PCR檢測 (如克隆性IG重排, TCR基因), RT-qPCR檢測(如BCR/ABL1基因)以及基于NGS的分析檢測融合基因或克隆性IG、TCR基因重排（不需要特異性患者引物序列）。

?先前接受過的免疫治療或HSCT會影響基于流式細胞術的MRD結果的解釋。在這種情況下，MRD應該在有MRD檢測經(jīng)驗的實驗室中進行。

●MRD評估的理想標本是初始抽吸或早期抽吸的骨髓液。

●目前的流式細胞術^9,10或 PCR 方法可檢測的白血病細胞的敏感性閾值至少為1×10^-4骨髓單個核細胞（MNCs）。^11,12不同方法檢測 MRD 的一致率達90%以上。

?MRD評價的時機：

?誘導治療結束時（初治或復發(fā)）

?鞏固治療末

?其它時間點應根據(jù)所選用的方案來確定

●骨髓增生不良可能影響MRD的定量檢測，有些方案要求在血細胞計數(shù)恢復正常后再送檢MRD。若在骨髓增生不良時檢測MRD，則可能需要在血細胞計數(shù)恢復后復檢。

PEDALL-I,2/2

參考文獻

造血干細胞移植原則（PEDALL-J）

PEDALL-J,1/5

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首次緩解后HSCT（B細胞）的適應癥  

●預后不良的細胞遺傳學特征

?如存在MLL/KMT2A突變（年齡<>個月）伴高危特征（見 PEDALL-7），考慮行HSCT。^a,1

●MRD水平

?如鞏固治療后MRD≥0.01%（診斷后 9～12 周），考慮行HSCT^b,2

●其它考慮因素

?HSCT在CR1的亞二倍體ALL患者中的作用尚不明確，即使是對誘導階段末MRD陽性的患者^3-8

?針對亞二倍體ALL的HSCT，可考慮在臨床試驗中進行。

●HSCT不適用于CR1的Ph+ ALL患者（當同時接受TKI+系統(tǒng)性化療時）^c,9,10

●沒有充分的證據(jù)表明HSCT對于誘導結束時MDT陽性（≥0.01%）的患者有生存獲益，即使這些患者存在激酶激活突變（如IKZF1,CDKN2A/B,PDGFRB,ABL1, ABL2,CSF1R,JAK2,CRLF,EPOR）或iAMP21。

非首次緩解后HSCT（B細胞）的適應癥

●誘導治療失?。∕3骨髓）：推薦在達到MRD陰性狀態(tài)后行HSCT。

●CR2：基于復發(fā)的時間點（或難治性疾病）和白血病表型，考慮行HSCT；見PEDALL-J（2/5） 。

●CR3：推薦行HSCT。

●對于復發(fā)時（或難治性疾?。┖喜⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)受累的患者，考慮在TBI治療時行中樞神經(jīng)系統(tǒng)推量放療。對于那些復發(fā)時（或難治性疾病）沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，沒有明確的證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)推量放療可預防CNS復發(fā)。^11,12

●對于復發(fā)/難治性疾病，見PEDALL-J（2/5）

HSCT（T細胞）的適應癥

●HSCT應考慮用于以下患者：

?鞏固治療結束時MRD陽性（>0.1%）的患者。但在HSCT之前應給予其它治療以達到MRD陰性。見PEDALL-F（9/12）。

?誘導治療失?。∕3）。¹³

?任何時間點的髓內或髓外復發(fā)。¹⁴見PEDALL-J（2/5）。

●對于復發(fā)/難治性疾病，見PEDALL-J（2/5）。

腳注：

a.interfant-99研究指出，HSCT對于年齡<>（誘導）對全身皮質類固醇反應較差、或在初始診斷時WBC>300×10⁹/L的ALL有潛在獲益。

b.MRD檢測基于流式細胞術、PCR或NGS。

c.Ph陽性、CR1、接受鞏固治療后MRD陰性（<>

PEDALL-J,2/5

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腳注：

d.對于遲發(fā)的孤立性EM復發(fā)，如果患者通過再誘導/挽救治療達到CR2，沒有指征行HSCT。

e.考慮是否行HSCT取決于供體的可獲取性和患者當時的臨床狀況。

PEDALL-J,3/5

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供體類型

●不相關Vs.相關供體

?在所有接受HSCT的兒童/年輕成人ALL中，使用配型相合無關供體（URD）與使用配型相合的相關供體（RD）無生存（EFS, OS）差異²⁸

●不相關的臍帶血供體（UCB）^29-31

?可快速獲得且HLA配型要求更寬松

?在兒童白血病HSCT中，臍帶血移植（CB）與無關供體/相關供體移植（URD/RD）無生存差異。²⁹

?在HSCT前MRD陽性的患者中，UCB移植比URD移植的復發(fā)率更低。³⁰

?在兒童/年輕成人HSCT中，當單份臍帶血具有足夠的干細胞數(shù)時，雙份臍帶血移植對比單份沒有生存獲益優(yōu)勢。³¹

●單倍體干細胞移植治療兒童白血病的作用已在多個單中心和多中心研究中進行驗證，具有潛在的療效和有利的毒性作用。單倍體干細胞移植（移植后予環(huán)磷酰胺或αβ-清除）可被視為是一個可替代的供體選擇，特別是在沒有匹配的HLA供體時。³²

供體細胞來源

●相比較骨髓干細胞與外周血干細胞（PSC）作為供體細胞來源，PSC在URD移植中沒有生存優(yōu)勢。在接受URD移植的患者中，PSC（相對于骨髓）的移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生率更高，存活率相似。無論在RD還是單倍體干細胞移植中，最理想的供體細胞來源（骨髓vs. PSC）都沒有明確的定義。由于接受PSC移植發(fā)生急性和慢性GVHD的風險增加，因此在兒童/年輕成人ALL中，選擇PSC作為供體細胞來源進行HSCT時需慎重。^33,34

預處理方案

●含TBI和不含TBI的方案均已用于所有兒童和年輕成人患者的HSCT?；仡櫺匝芯勘砻?，在兒童ALL中，含TBI的方案可能優(yōu)于不含TBI的方案。^35-36 一些不含TBI的方案目前正在研究中。

●在ALL患者的預處理方案中使用TBI，已顯示有DFS獲益，無論供體來源如何（匹配的相關、不相關骨髓移植[BMT]）。

HSCT前MRD水平的影響

●已注意到在兒童ALL患者中，HSCT前MRD≥0.1%會增加復發(fā)風險，這提示在HSCT前需達到MRD水平<>^37,38

PEDALL-J,4/5

參考文獻1-25

PEDALL-J,5/5

參考文獻26-38