邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號(hào)“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。
- 吡咯替尼有獨(dú)特的作用機(jī)制，它是一個(gè)針對(duì)HER1、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制劑，而且是中國(guó)原研1.1類抗癌新藥；
- II期研究比較吡咯替尼+卡培他濱與拉帕替尼+卡培他濱的療效和安全性差異研究，也是對(duì)拉帕替尼與+卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)二線治療的直接挑戰(zhàn)。結(jié)果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組相比拉帕替尼+卡培他濱組ORR顯著提高（78.5% vs 57.1%），PFS顯著延長(zhǎng)（18.1 vs 7.0個(gè)月），疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63.7%。
- 吡咯替尼憑借Ⅱ期臨床研究的結(jié)果即獲得上市（非常罕見），在上市7個(gè)月后便被寫入2019中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)乳腺癌診療指南，以2A類證據(jù)級(jí)別被推薦用于晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的二線治療。
- Ⅰ期研究中的單藥有效率達(dá)到50%，Ⅱ期臨床研究推薦劑量是400mg，每日1次，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的有效率達(dá)78.5%，Ⅰ、II期試驗(yàn)均獲臨床腫瘤雜志（JCO）刊登（非常罕見）；
目前吡咯替尼在非小細(xì)胞肺癌等多種其他腫瘤顯示良好效果；
馬來(lái)酸吡咯替尼片(艾瑞妮)適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性、既往未接受或接受過(guò)曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
吡咯替尼推薦劑量為400mg，每日1次，餐后30分鐘內(nèi)口服，每天同一時(shí)間服藥。連續(xù)服用，每21天為一個(gè)周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要補(bǔ)服，下一次按計(jì)劃服用即可?？ㄅ嗨麨I的推薦劑量為1000mg/m2,每日2次口服（早晚各1次，每日總劑量2000mg/m2),在餐后30分鐘內(nèi)服用（早上一次與吡咯替尼同服），連續(xù)服用14天休息7天，每21天為一個(gè)周期。馬來(lái)酸吡咯替尼片及卡培他濱常見的副作用為腹瀉、手足綜合征、惡心、嘔吐、食欲不振、口腔黏膜炎、乏力、白細(xì)胞下降、血小板下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、LVEF下降等。
不良事件（AE）的嚴(yán)重程度分為1~5級(jí)：
1級(jí) 輕度：無(wú)癥狀或輕度癥狀；僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn)；無(wú)需治療；
2級(jí) 中度：最小的、局部的或非侵入性治療指征；年齡相關(guān)性日常生活活動(dòng)受限*；
3級(jí) 重度或重要醫(yī)學(xué)意義，但不會(huì)立即危及生命；住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間指征；致殘；自理性日常生活活動(dòng)受限**；
4級(jí) 危及生命，需緊急治療；
5級(jí) 死亡
1 不良反應(yīng)概述
吡咯替尼及卡培他濱常見不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板減少等）和非血液學(xué)毒性（腹瀉、手足綜合征、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔黏膜炎、乏力、LVEF下降）。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過(guò)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。
大部分不良反應(yīng)是一過(guò)性或可逆的
2 一般不良反應(yīng)
2.1 乏力
若乏力繼發(fā)于甲狀腺功能減退、抑郁、貧血或疼痛等明確原因，則應(yīng)當(dāng)用藥治療這些相關(guān)疾?。▽＜艺J(rèn)同度＞90%）。
一般支持治療，如中藥人參類扶正固本藥，注意休息，保存體力等。
3 特別關(guān)注的不良反應(yīng)
3.1 腹瀉
3.1.1 發(fā)生情況及處理原則
服用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱期間腹瀉發(fā)生率為96.9%，主要以1-2級(jí)為主，15.4%的患者發(fā)生3級(jí)腹瀉。首次腹瀉發(fā)生時(shí)間較早，75%的患者首次腹瀉發(fā)生于用藥的第1-4天，第1周期是3級(jí)腹瀉的高發(fā)期，大約50%的首次3級(jí)腹瀉可發(fā)生于用藥的2-15天，腹瀉持續(xù)2-3天。若出現(xiàn)大便不成形，則每次解不成形大便后服用易蒙停1粒（2mg）。最高劑量為8粒（16mg）/日。直至腹瀉停止12小時(shí)以上。3級(jí)或1-2級(jí)伴有并發(fā)癥（≥2級(jí)的惡心或嘔吐、發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少、便血或脫水）腹瀉可先暫?？ㄅ嗨麨I，如暫?？ㄅ嗨麨I后3天仍不能緩解，再暫停吡咯替尼，直至恢復(fù)至≤1級(jí)，吡咯替尼的降低劑量水平為 （400mg—320mg—240mg--0）
3.2 手足皮膚反應(yīng)
3.2.1 發(fā)生情況
手足綜合征是服用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱后最常見的皮膚不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為手足麻木、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常、麻刺感、無(wú)痛感或疼痛感、皮膚腫脹或紅斑、脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴(yán)重的疼痛等。皮疹可以表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、瘙癢、皮膚干燥、皮膚紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛發(fā)改變、色素沉著等。2級(jí)手足綜合征 可先暫停卡培他濱，如暫?？ㄅ嗨麨I后14天仍不能緩解，再暫停吡咯替尼，直至恢復(fù)至≤1級(jí)。3級(jí)手足綜合征 可先暫?？ㄅ嗨麨I，如暫停卡培他濱14天仍不能緩解，再暫停吡咯替尼，直至恢復(fù)至小于等于1級(jí)，如14天仍不能恢復(fù)則永久停用。吡咯替尼的降低劑量水平為 （400mg—320mg—240mg--0）
注意護(hù)膚：建議使用SPF＞18的溫和防曬用品，保持身體清潔及干燥部位皮膚的濕潤(rùn)。避免接觸堿性和刺激性強(qiáng)的洗漱用品，沐浴后涂抹溫和潤(rùn)膚露或維生素E軟膏預(yù)防皮膚干燥，減少皮膚瘙癢。藥物治療：輕度皮疹通常不需要藥物治療。瘙癢：局部使用復(fù)方醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏。皮膚干燥：局部使用薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏。合并感染：抗生素治療，如莫匹羅星、環(huán)丙沙星軟膏外涂。
3.3 惡心嘔吐
發(fā)生嘔吐后先不要急著進(jìn)食，休息一段時(shí)間讓胃腸道“休息”一下，待癥狀好轉(zhuǎn)后再進(jìn)食，但需要慢慢咀嚼；嘔吐后可以漱口和刷牙，也可以考慮嚼一些薄荷糖，以消除一些難聞口味；可以飲用一些容易吸收的液體，如果汁、蘇打水，運(yùn)動(dòng)飲料和水等，以補(bǔ)充因嘔吐而丟失水分和電解質(zhì)；可以食用略干的食物，如米飯或面條、干餅干、干面包或干麥片等。
3.4口腔黏膜炎
1級(jí) 口服善存片，口腔清潔護(hù)理。2級(jí) 醫(yī)院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+滅菌生理鹽水混合液口服。3級(jí)醫(yī)院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+滅菌生理鹽水混合液口服，如暫?？ㄅ嗨麨I14天仍不能緩解，再暫停吡咯替尼，直至恢復(fù)至小于等于1級(jí)，如14天仍不能恢復(fù)則永久停用。吡咯替尼的降低劑量水平為 （400mg—320mg—240mg--0）。
3.5白細(xì)胞下降
中性粒細(xì)胞絕對(duì)值小于0.5*109/L以下，給與集落刺激因子皮下注射，同時(shí)再?gòu)?fù)查血常規(guī)，如果持續(xù)14天不好轉(zhuǎn)，先暫?？ㄅ嗨麨I，再暫停吡咯替尼，吡咯替尼的降低劑量水平為 （400mg—320mg—240mg--0）。
3.6血小板下降
1-2級(jí) 予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳 連續(xù)注射3天后復(fù)查血常規(guī)，3級(jí)及以上 停用吡咯替尼及卡培他濱，同時(shí)予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳，待血小板恢復(fù)到75*109/L，方可繼續(xù)使用吡咯替尼及卡培他濱。
3.7 肝臟功能異常
臨床研究中未觀察到吡咯替尼所致的肝損傷（ALT或AST＞正常值上限3倍和總膽紅素＞正常值上限2倍），重度肝功能損傷或腎功能不全的患者仍可能面臨肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常應(yīng)中止治療，且在治療期間至少每2周期（6周）監(jiān)測(cè)一次肝功能。
3.8 QT間期延長(zhǎng) I、II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后14.5%乳腺癌患者出現(xiàn)了QTcF超過(guò)480ms或較基線增加≥60ms。鑒于QT間期延長(zhǎng)本身的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不能排除吡咯替尼引起該效應(yīng)的可能性，在開始使用吡咯替尼前，應(yīng)糾正患者的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥。
在患者具有下列情況時(shí)，應(yīng)對(duì)吡咯替尼的用藥過(guò)程保持警惕：
心臟基礎(chǔ)疾病或特殊情況：如充血性心力衰竭等，前期累積高劑量蒽環(huán)類治療；
先天性長(zhǎng)QT間期綜合征；
低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥，
同時(shí)使用2種或以上的導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物。
3.9左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降
LVEF低于正常值下限，或出現(xiàn)≥2級(jí)（至少較基線下降10-19%）的LVEF下降且合并相關(guān)的癥狀，暫停吡咯替尼，直至LVEF恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，且較基線下降小于10%，相關(guān)癥狀恢復(fù)。吡咯替尼的降低劑量水平為 （400mg—320mg—240mg--0）。
