從1949年開始，在研究第一階段的10年中，宋鴻釗院士帶領(lǐng)研究小組進行臨床和實驗室病理觀察，初步了解了滋養(yǎng)細胞惡性腫瘤的臨床病理特點，建立了一套檢查方法和診斷標準。

但在治療方面，當時仍沿用國外傳統(tǒng)的手術(shù)切除子宮的治療方法，療效甚微。后又加用放射治療，除無轉(zhuǎn)移的少數(shù)患者可以存活外，有轉(zhuǎn)移的患者全部死亡。

鑒于絨癌很早可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移而成為全身性疾病，手術(shù)和放療均屬局部治療手段，只有藥物可吸收進入血液，隨血流到達腫瘤細胞所能及的所有組織和器官，進行全身治療。

宋鴻釗院士于1953年開始尋找有效藥物。受當時國際封鎖影響，只能試用國內(nèi)僅有的幾種抗癌藥物如氮芥、氧化氮芥和性激素等，臨床療效依然不容樂觀。

1955年的一項避孕藥研究發(fā)現(xiàn)，6巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）對胚胎滋養(yǎng)細胞具有強烈破壞作用［1］。聯(lián)想絨癌是由滋養(yǎng)細胞惡變而來，決定采用6-MP一試。

起初參照白血病的治療方法，即小劑量、長療程方案，結(jié)果患者在第一療程治療尚未完成時即已出現(xiàn)死亡。經(jīng)尸體解剖研究，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)腫瘤已全部壞死，這說明藥物對人體滋養(yǎng)細胞確有破壞作用，未見療效的原因，可能是由于每天藥物用量小且用藥時間長，不及絨癌病情發(fā)展速度，于是決定加大藥物用量、縮短療程繼續(xù)嘗試。

在將用藥量加大到原來的1倍，用藥時間縮短至原來一半后便有了較好療效，北京協(xié)和醫(yī)院首例絨癌肺轉(zhuǎn)移患者隨后治愈出院，后又經(jīng)反復探索，找到了最合適的劑量和用法，療效更加顯著。此方案在試用于治療類似絨癌的惡性葡萄胎中也取得了同樣效果。

1958至1962年間，以6-MP治療的93例患者總體死亡率降至48%。

然而加大藥物用量后，療效提高的同時也增加了藥物毒副作用，有些患者死于化療毒副反應(yīng)的并發(fā)癥。為此，宋鴻釗院士又集中對毒副作用的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律展開研究［5］。

為掌握血細胞變化規(guī)律，及早發(fā)現(xiàn)和治療敗血癥，從化療前開始至療程結(jié)束后2周，患者每天需于上、下午各進行1次血常規(guī)檢查，醫(yī)生將逐日檢查結(jié)果繪制成曲線圖。

總結(jié)規(guī)律發(fā)現(xiàn)：白細胞和血小板在化療后均有明顯下降，停藥后則能自然恢復；若化療間期未發(fā)生感染，均可平安過渡；盡管骨髓抑制無法避免，只要注意防止化療間期發(fā)生感染或及早發(fā)現(xiàn)而采取適當措施，使其不發(fā)展為敗血癥，這種治療方式相對安全。對于其他毒副作用，在逐日仔細觀察、記錄和總結(jié)基礎(chǔ)上，亦逐漸掌握了其變化規(guī)律，從而提高了化療方法的安全性，使治愈率進一步提高。

規(guī)律治療幾個療程后，發(fā)現(xiàn)部分患者對6-MP發(fā)生了耐藥，于是研究重點轉(zhuǎn)向?qū)ふ倚碌挠行幬铩?/span>

鑒于5-氟尿嘧啶和6-MP同屬抗代謝藥物，在動物實驗中對胚胎滋養(yǎng)細胞有強烈破壞作用，故決定以5-氟尿嘧啶代替6-MP予以試用。經(jīng)過反復探索，最終摸索出了最有效的用藥劑量和輸液速度［2］。隨后，宋鴻釗院士的研究團隊又找到了另外幾種有效藥物，如更生霉素等［6］，通過交替或聯(lián)合用藥，絨癌的治療療效再次提升。

兩次大劑量用藥的研究獲取成功絕非偶然。在絨癌病理觀察中發(fā)現(xiàn)，1個高倍視野下可見到多個細胞分裂相，說明絨癌細胞的生長速度很快，這同臨床病情發(fā)展較快相符。采用大劑量、短療程的治療方法，符合絨癌的臨床病理特點，這也是探索有效藥物治療方案得以成功的重要原因。

由于全身廣泛轉(zhuǎn)移的極晚期患者的療效尚不滿意，宋鴻釗院士又開展了晚期患者的治療研究［7］。

經(jīng)過回顧大量病例，分析發(fā)現(xiàn)患者常有全身多處轉(zhuǎn)移，僅用單一途徑給藥后，藥物在體內(nèi)分布到各臟器內(nèi)藥量不勻，其中藥量分布少的轉(zhuǎn)移病灶治療效果差。這類患者中，有些部位的轉(zhuǎn)移病灶治療后很快消失，而其他部位轉(zhuǎn)移病灶卻繼續(xù)惡化以致死亡，由此提出了多種途徑給藥的治療方法。例如，患者同時有肺、肝和腦轉(zhuǎn)移時，采用靜脈注藥使藥物通過右心直接進入肺內(nèi)，同時采用口服或肝動脈插管給藥使藥物進入肝臟，腦轉(zhuǎn)移則采用頸內(nèi)動脈插管或鞘內(nèi)注藥，患者病情得到控制和明顯改善。

隨著有效藥物治療方案的不斷探索，北京協(xié)和醫(yī)院自1958至1985年共收治絨癌和惡性葡萄胎1350余例，絨癌患者死亡率由90%以上（1958至1975年）逐步下降至20%左右（1976至1985年），惡性葡萄胎化療時期基本無死亡，其中有百余名有肺、腦、脾、腎、腸及皮膚、肌肉等多處廣泛轉(zhuǎn)移且已瀕于死亡的極晚期患者治療后重獲新生，回歸工作崗位。

從絨癌原發(fā)于子宮的角度出發(fā)，曾經(jīng)常規(guī)先行子宮切除術(shù)再進行藥物治療，一些青年患者雖然生命得以保全，但卻永久地喪失了生育能力。然而醫(yī)學已不單純是生物學問題，也是社會學問題，在有效治療的同時如何使患者保留生育功能，是促使宋鴻釗院士開展進一步探索性研究的動力。

首先對切除子宮但保留卵巢的絨癌患者進行卵巢功能監(jiān)測，結(jié)果證明卵巢在用藥時停止排卵，停藥后可恢復排卵（最遲在停藥3個月時恢復）。隨后對已生育子女的絨癌患者，采取先藥物治療，再行子宮切除術(shù)的方法，發(fā)現(xiàn)原有子宮內(nèi)的腫瘤均消失，且子宮均恢復正常。這些觀察結(jié)果說明保留子宮對病情并無影響，懷孕是有可能的。

在成功保留子宮的265例患者（1959至1980年間）中，205例患者獲得365次妊娠，妊娠結(jié)局與303萬例婦女生育情況（1979至1981年全國調(diào)查）相比，廢胎率（包括流產(chǎn)等）、先天畸形率、雙胎率、早產(chǎn)率以及新生兒和嬰兒死亡率等方面均未見增加；所有存活孩子生長正常，同兒科從全國五大地區(qū)重點調(diào)查5萬余名正常兒童身高和體重增長曲線比較亦未見差異；對94名第二代和18名第三代兒童進行細胞遺傳學染色體檢查，與正常兒童相比較，在遺傳學上亦未見異常。妊娠后母親亦未見增加復發(fā)機會，說明絨癌患者保留子宮是安全可行的［3］。

從此，手術(shù)治療不再是絨癌患者的首選治療方式。如患者出現(xiàn)腎臟、脾臟、皮膚及肌肉等其他轉(zhuǎn)移，無大出血等危急情況則試行單純藥物治療，不予切除，保護了患者機體器官的完整性。

為了進一步了解與認識絨癌的生物學行為和臨床特點，宋鴻釗院士團隊又進行了一系列深入研究并取得重要成果。

為研究這類腫瘤在我國真實的發(fā)病情況，1978至1981年宋鴻釗院士組織全國23個省市自治區(qū)的300余個市縣，調(diào)查全國202萬生育年齡婦女（約占全國同年齡的1%）的生育情況［8］，以統(tǒng)計葡萄胎（繼續(xù)惡變即成為惡性葡萄胎或絨癌）的發(fā)生率。調(diào)查結(jié)果顯示我國每1290次妊娠中有1次葡萄胎，葡萄胎的發(fā)生率為0.78‰。這一調(diào)查結(jié)果為進一步深入研究該疾病奠定了流行病學基礎(chǔ)。

為了解各種肺轉(zhuǎn)移類型患者的病理基礎(chǔ)及臨床意義，團隊復習了1949至1975年間870例患者的3915張X線胸片［9］，并在65例尸檢及32例肺葉切除手術(shù)標本中按照X線胸片肺轉(zhuǎn)移各類型取材作病理檢測，以了解其內(nèi)在的病理變化。

通過定期拍攝X線胸片，觀察所示各類型表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)及其動態(tài)變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移開始于肺動脈內(nèi)瘤栓形成，經(jīng)瘤細胞增殖生長、破壞血管壁、侵入肺泡而成為肺轉(zhuǎn)移瘤，闡明了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展和消退規(guī)律。基于這一系列研究，肺轉(zhuǎn)移X線胸片上的表現(xiàn)可用于判定臨床分期，并成為一項觀察病情變化、評價治療效果以及預測后果的重要指標。同時研究中還發(fā)現(xiàn)了一些早期病變特點，提高了肺轉(zhuǎn)移的早期診斷率。

全世界范圍內(nèi)，滋養(yǎng)細胞腫瘤有多種不同分期和分級系統(tǒng)，各中心之間較難進行治療效果的橫向比較。通過對各轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生、發(fā)展過程的探討及手術(shù)或尸檢中各轉(zhuǎn)移瘤相互關(guān)系的觀察，宋鴻釗院士團隊證明了絨癌轉(zhuǎn)移途徑主要是血行轉(zhuǎn)移。根據(jù)其發(fā)展過程，提出協(xié)和標準的臨床分期，經(jīng)國內(nèi)外實踐證明，該分期方法科學、簡便，可說明病變發(fā)展過程及病情愈后。經(jīng)WHO多次討論，1982年決定推薦給國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO），并于1985年正式采用為國際統(tǒng)一臨床分期標準。在2002年發(fā)表的《FIGO 2000臨床分期與預后評分標準》中的分期就是以此解剖分期為框架的［10］。

為闡明腦轉(zhuǎn)移發(fā)生和發(fā)展過程，1978年，宋鴻釗院士團隊對98例絨癌腦轉(zhuǎn)移患者病史、35例尸檢材料及部分實驗診斷結(jié)果進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在臨床診斷腦轉(zhuǎn)移前，患者先有一過性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腦動脈造影證實此為腦血管內(nèi)形成瘤栓所致。腫瘤細胞由肺部脫落，經(jīng)肺靜脈回流至左心，再進入腦血管而形成瘤栓；疾病進一步發(fā)展形成腦轉(zhuǎn)移，手術(shù)結(jié)果證實腦瘤存在；隨著腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展，腦系癥狀再現(xiàn)并不斷進展，最后患者因呼吸驟停而死亡，尸檢證明為腦疝形成。

由此，團隊提出絨癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展可分為3個時期：瘤栓期（始發(fā)期）、腦瘤期（進展期）和腦疝期（終末期）。通過這一認識，提高了絨癌患者腦轉(zhuǎn)移的早期診斷率及治愈率。

與此同時，團隊應(yīng)用同位素標記的6-MP進行動物實驗，證明由于機體存在“腦血管屏障”，一般化療藥物很難進入腦組織，因此采用頸內(nèi)動脈或鞘內(nèi)直接給藥的方法，初步提高了治療效果，解決了當初治療效果不好的難題。而針對絨癌腦轉(zhuǎn)移同時伴多臟器轉(zhuǎn)移患者采取多種藥物、多種途徑給藥方法，治療腦轉(zhuǎn)移同時兼治其他臟器轉(zhuǎn)移，提高了綜合治療療效。但仍有患者入院較晚，頭痛劇烈，反復抽搐以及神智昏迷，常等不及藥物發(fā)揮作用即已死亡。經(jīng)分析認為這是由于腦轉(zhuǎn)移引起嚴重腦水腫、顱壓升高所致，故應(yīng)用大量脫水劑降顱壓緩解癥狀，延長患者生命，為進一步藥物治療贏得時間。

鑒于以上系列研究，提出新的治療方案：即“全身-局部-應(yīng)急”所謂腦轉(zhuǎn)移三聯(lián)治療方案，從而使絨癌腦轉(zhuǎn)移患者的死亡率由100%逐步下降至30%左右。

雖然絨癌已成為人類最早得以治愈的實體瘤之一，但由于臨床中診斷與治療的不規(guī)范，常常導致滋養(yǎng)細胞腫瘤的誤診誤治，給患者帶來不必要的生理和心理傷害；此外，因初次化療不規(guī)范導致化療耐藥的發(fā)生是目前滋養(yǎng)細胞腫瘤患者治療失敗的主要原因。

為此，自20世紀90年代以來，在宋鴻釗院士的指導下，由楊秀玉教授和向陽教授帶領(lǐng)團隊，在國家科技部支撐計劃與國家自然科學基金等項目資助下，重點對滋養(yǎng)細胞腫瘤的診斷與鑒別診斷、初次治療的規(guī)范化化療實施、耐藥患者的綜合治療策略探討及相關(guān)耐藥機制的基礎(chǔ)研究等方面進行了系列深入探索，取得了重要進展。

近20年來，在前期研究基礎(chǔ)上分別成功建立了針對臨床滋養(yǎng)細胞腫瘤化療常用藥物耐藥的絨癌細胞株，應(yīng)用基因工程技術(shù)，將細胞因子基因?qū)虢q癌耐藥細胞系進行了耐藥性逆轉(zhuǎn)的體內(nèi)外研究。

同時還對敏感和耐藥細胞的差異表達蛋白質(zhì)進行了高通量的蛋白質(zhì)組學研究，提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊相關(guān)通路激活以及化療藥物介導的腫瘤細胞免疫源性死亡通路異?？赡軈⑴c絨癌耐藥的發(fā)生［11］。這為深入探討滋養(yǎng)細胞腫瘤的耐藥機制、尋找早期耐藥標志物以及耐藥逆轉(zhuǎn)奠定了堅實基礎(chǔ)。進一步明確了耐藥發(fā)生與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路的作用機制，系統(tǒng)闡述了活性氧介導的JNK/P62通路通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導的凋亡向未折疊蛋白反應(yīng)介導自噬的轉(zhuǎn)換來參與絨癌細胞的耐藥。為自噬及其相關(guān)通路作為潛在的絨癌治療靶點提供理論基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值［12］。

在臨床研究方面，針對滋養(yǎng)細胞腫瘤的診斷與鑒別診斷，研究團隊在總結(jié)近20年來大量臨床病例經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)有臨床技術(shù)，提出了對絨癌診斷與鑒別診斷的流程與臨床注意事項，有效避免了誤診誤治；

探索出一套行之有效的綜合治療方法，使初治患者治愈率得到進一步提高，完全緩解率達98.1%，其中低危和高危患者緩解率分別為99.4%及92.9%，耐藥患者綜合治療后完全緩解率達70%以上；

對相對罕見的胎盤原位滋養(yǎng)細胞腫瘤通過對化療方案改進及綜合治療策略優(yōu)化，使Ⅲ～Ⅳ期患者完全緩解率高達80%［13］，并提出了對胎盤原位滋養(yǎng)細胞腫瘤患者進行保留生育功能治療的適應(yīng)證。

經(jīng)過以上臨床與基礎(chǔ)研究工作的總結(jié)，滋養(yǎng)細胞腫瘤的整體治療效果優(yōu)于國外報道，治療病例數(shù)量位居前列，治療效果在婦科腫瘤學術(shù)界享有盛譽，亦使協(xié)和成為全國耐藥與高危絨癌患者的轉(zhuǎn)診中心,研究團隊持續(xù)獲得多部獎項。

研究課題組負責人向陽教授作為國際滋養(yǎng)細胞腫瘤學會執(zhí)行委員及第19屆國際滋養(yǎng)細胞腫瘤學會執(zhí)行主席，曾多次受邀于FIGO及國際婦科癌癥協(xié)會年會上作關(guān)于滋養(yǎng)細胞腫瘤診斷與治療的專題報告，并作為指南編寫專家參與2015及2018年FIGO婦科腫瘤中滋養(yǎng)細胞腫瘤章節(jié)診治指南更新的修訂工作［14］，首次將具有中國特色的協(xié)和滋養(yǎng)細胞腫瘤化療方案寫入國際指南，保持我國在該領(lǐng)域研究中的國際領(lǐng)先水平并得到國際同行認可。

在這個科學技術(shù)飛速發(fā)展的時代，臨床醫(yī)學中許多重大難題的解決依靠基礎(chǔ)醫(yī)學，但宋鴻釗院士帶領(lǐng)的團隊基于臨床研究，以普通的治療手段、通用的化療藥物創(chuàng)造出國際上領(lǐng)先的科學研究成果，讓這種死亡率90%以上的腫瘤總體治愈率達到90%以上，并將協(xié)和經(jīng)驗寫入國際指南，成為國際典范。