“暑期院士專家系列講壇”活動第六場“中外院士專家對話——探秘神奇的生物細胞”

去年夏天，一部聚焦醫(yī)療、有關治療慢性白血病故事的影片《我不是藥神》火爆熒屏，看病求藥、生老病死的話題，是人類的普遍困境，尤其對預防腫瘤而言，由于全民科普不全面，早篩意識不強，中國的很多腫瘤患者最痛苦之處莫過于一旦被確診，已經(jīng)處于晚期。在手術、化療、放療、靶向藥物這些組合方法窮盡之時，“腫瘤免疫療法”成為了一種最受關注和期待的治療方式。

8月20日，在“暑期院士專家系列講壇”活動第六場“中外院士專家對話——探秘神奇的生物細胞”現(xiàn)場，歐洲科學院院士喬納森·L·賽斯勒(Jonathan L.Sessler)教授、上海交大醫(yī)學院上海市免疫學研究所研究員李斌教授、中科院神經(jīng)科學研究所研究員仇子龍等中外專家，圍繞卟啉類化合物在生物學和醫(yī)學中的應用、免疫細胞和免疫治療以及精準醫(yī)療等話題，為聽眾們帶來了一系列最新最前沿的信息。

德克薩斯卟啉的醫(yī)學應用：更快更清晰地觀察到癌細胞的位置

去年10月1日，2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予兩位免疫學家—美國詹姆斯·艾利森教授和日本本庶佑教授，以表彰他們的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)推動了免疫學研究的進程，促使了癌癥治療領域革命性新藥物面世。卟啉類化合物作為抗癌藥物的應用及其抗癌作用機理的研究也在持續(xù)推進中，致力于化學與細胞生物學研究的賽斯勒教授重點介紹了自己通過努力研制出的一系列可以與重金屬離子（如Ga3+，Lu3+）絡合并，且高效與癌細胞作用的德克薩斯卟啉(Texaphyrins)。“我們已成功地將該類材料應用于醫(yī)學MRI中的造影劑，并取得了突破性的進展，可以更快捷、清晰地觀察到癌細胞的位置。此外，我們還將德克薩斯卟啉與癌細胞高效結合的特性與現(xiàn)有毒性大的鉑（Pt）抗癌藥物有機結合，得到了可以定點與癌細胞作用的新型化合物。”賽斯勒分享了一系列有趣的研究結果，這些都為相關藥物的進一步開發(fā)提供了基礎。

歐洲科學院院士Jonathan L.Sessler教授

以免疫調(diào)節(jié)、腫瘤免疫為研究方向的李斌介紹，“免疫療法和我們個體的免疫系統(tǒng)密切相關，免疫系統(tǒng)最基本的能力就是識別自我和非我。能否利用這個特點來治療腫瘤？雖然理論上可行，但實際上卻是很難的一件事，因為腫瘤來自我們自身，也就是說它是我們的自體，所以免疫系統(tǒng)很難識別。但另一方面腫瘤也是非我，因為腫瘤細胞畢竟是突變的細胞，有很多和正常細胞不一樣的地方。科學家和臨床醫(yī)生利用這種特性，尋找了各種各樣的辦法，希望能夠治愈腫瘤。”

具體而言，用免疫療法抗擊癌癥，包括小分子免疫調(diào)節(jié)藥物、抗體治療、腫瘤疫苗和免疫細胞治療等多種形式。無論哪一種療法，都依賴于全世界免疫學家、臨床醫(yī)生及制藥企業(yè)的緊密合作。人們從不相信到相信，詹姆斯·艾利森和本庶佑等免疫學家用漫長的時間驗證了“腫瘤免疫療法”這個概念。

腫瘤免疫療法的百年歷程：CAR-T療法結合“定位器B細胞”與“炸彈T細胞”特性

腫瘤免疫療法正處于一個新時代的起點，將為全球更多腫瘤患者帶來福音，而免疫療法的誕生和進展有賴于一個多世紀的幕后英雄們的不懈推動。

李斌回溯到一百多年以前，紐約癌癥醫(yī)院的外科醫(yī)生William Coley在實踐中發(fā)現(xiàn)，他治療的第二個鏈球菌感染的病人，被鏈球菌感染以后，腫瘤肉瘤反而變得越來越小。他意識到也許這個感染對治療腫瘤能提供方法，感染喚醒了免疫防御，因此人體能靠感染免疫。于是他使用了兩種不一樣的細菌結合，最初用活的細菌，因毒性太大，之后改用了滅活的細菌，這種以他的名字命名的Coley毒素成功治療了幾百例病人，只不過這種毒素不是對所有病人都有效果。因當時原因不明，隨著他的去世，這個方法再也沒有得到推廣，后來被更加標準化的化療所替代。

上海交大醫(yī)學院上海市免疫學研究所研究員李斌教授

隨后的半個世紀，免疫學一直在發(fā)展，包括發(fā)現(xiàn)了與嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T療法）直接相關的T細胞和B細胞。另外還有一些非常重要的發(fā)現(xiàn)，比如上世紀70年代，美國腫瘤中心的科學家們利用骨髓移植的方法，用非血緣關系的T細胞治療腫瘤，是用T細胞殺傷腫瘤的經(jīng)典的案例。李斌解釋，CAR-T療法的基本原理是結合了可以產(chǎn)生抗體的B細胞和可以殺傷腫瘤的T細胞的特性。如果腫瘤細胞，有表達一個特異的蛋白，能夠被B細胞產(chǎn)生的抗體特異識別，然后利用這個特性，就可以把T細胞，特意的導向腫瘤細胞，這樣就可以起到殺傷的功能。這是以色列科學家Dr.Zelig Esshar的發(fā)現(xiàn)，但其中面臨了很多技術性的挑戰(zhàn)，比如怎么把嵌合抗原受體（CAR）放到T細胞里面去。

隨著研究的推進，這道難題最終被一位希望攻克艾滋病感染問題的臨床科學家Carl June破解，并真正將其應用到臨床上。他山之石，可以攻玉，免疫學最初能識別自我和非我也是從抗感染而開始，現(xiàn)在的進一步期望就是能把以前的種種發(fā)現(xiàn)應用到抗腫瘤免疫中去。Carl June通過臨床應用，挽救了很多白血病病人。

免疫療法之父William Coley（左）、第一個提出CAR-T設想的Dr.Zelig Esshar（中），CAR-T臨床應用的開拓者Carl June（右）

CAR-T療法可否治愈實體瘤？有待進一步研究

“免疫療法在世界最知名經(jīng)典的案例當屬兩個：一是免疫治療黑色素瘤，讓美國前總統(tǒng)吉姆·卡特的晚期黑色素瘤奇跡消失；另一個是免疫治療白血病，世界首位被CAR-T免疫療法“治愈”的兒童Emily Whitehead。”李斌介紹，這個小女孩在五歲時得了白血病，很多如脫發(fā)等的副作用在普通治療中顯現(xiàn)，更可怕的是她復發(fā)了，后來通過細胞療法，她的白血病從不可治的一種疾病變成了一種可治的疾病。五年后，她身上依然看不到癌細胞，后來還得到了奧巴馬的接見。“這就是CAR-T治療最神奇的地方，也是科研的魅力所在。”

接受CAR-T療法后,曾患白血病的Emily已經(jīng)多年無癌

除白血病外，CAR-T療法可否治愈實體瘤？李斌以《自然醫(yī)學》曾報道過的一位被治愈的乳腺癌患者為例，因其癌細胞已經(jīng)擴散到體內(nèi)的各個地方，用現(xiàn)在的常規(guī)方法無法治療，于是醫(yī)生利用T細胞，首先找到突變的、非我的東西，再利用計算機大規(guī)模的測序、預測，然后找到能夠識別突變的、特異的殺傷性T細胞，并把這種“炸彈”在體外大量擴增，這都涉及到一些非常具有挑戰(zhàn)性的技術。“在大量擴散以后，回收到體內(nèi)的效果很神奇，這個病人22個月以后再也沒有看到任何的腫瘤細胞。”李斌指出，這是乳腺癌被治愈的一個案例，但這種療法能否用到其他的腫瘤，特別是現(xiàn)在難以治愈的如胰腺癌、膽管癌等，還有中國發(fā)病率較高的胃癌、肺癌等，還需要進一步的研究。

李斌分析，盡管現(xiàn)在有很多嘗試，但一方面，實體瘤很難找到，不像B細胞有特異的細胞表面蛋白，抗原能特異地識別它和B細胞。但現(xiàn)在也有各種各樣的方法，通過大規(guī)模的測序，通過計算機預測，也可以找到這樣的抗原。另一方面，在有實體瘤的體內(nèi)，擴增的T細胞能否到達并殺傷它的腫瘤環(huán)境嗎？其它細胞會不會阻止這種殺傷？這些都對研究提出了很多挑戰(zhàn)。盡管如此，李斌對腫瘤免疫治療的未來還是相當樂觀，“一方面需要結合精準醫(yī)療，有針對性地選取對某種特定療法有明顯高響應率的疾??；另一方面在于研究不同療法間如何結合、什么時間結合。”

現(xiàn)場座無虛席，聽眾收獲了大量生命科學的前沿信息

此外，利用炎癥驅動腫瘤的調(diào)節(jié)也需從各個方面努力。在抗腫瘤免疫的思略和策略上，李斌認為炎癥與腫瘤應該動態(tài)去看，不同抗腫瘤藥物對不同腫瘤患者的免疫系統(tǒng)影響，可能會決定抗腫瘤藥物的臨床成敗。他將腫瘤君比喻為齊天大圣孫悟空，好變而神通廣大。控制腫瘤的策略千萬不能像太上老君的煉丹爐，最后把腫瘤君煉成刀槍不入，而應通過免疫系統(tǒng)，結合其它抗腫瘤策略，實現(xiàn)炎癥與腫瘤君相互博弈的平衡，像如來佛祖的五指山，動態(tài)地牢牢控制住孫悟空。

不得不說，免疫學是個神奇的學科，它正在把以前不可能的事逐漸變成可能。而真正的藥神從來不是一兩個人，是各界合作的結果，不僅需要最優(yōu)秀的科研人員和臨床醫(yī)生，在實踐中也需要企業(yè)家和政府管理者的共同參與，以真正造福病患。