根據單臂II期試驗的研究結果，使用自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，LN-144）治療在多種預治療的晚期轉移性黑色素瘤患者中引起高達38％的總反應率（ORR）！這個數據給那些臨床中經過各種治療都無效，甚至進展的非常晚期并且沒有其他治療手段的患者帶來了新的希望（NCT02360579）。

我們知道，PD-1抑制劑的出現已經徹底改變了黑素瘤患者的治療，并且還擴展到其他實體腫瘤，但問題是PD-1的有效率只有40%，當與伊匹單抗（ipilimumab）聯(lián)合使用時，有效率可能達到60%， 但是對40％至60％的患者仍然是無效的。

新型免疫療法為晚期黑色素瘤患者帶來春天！

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者?；颊弑仨毥邮苤辽僖淮稳碇委?，其中接受過PD-1抑制劑治療的患者66名，CTLA-4抑制劑的 80人，BRAF / MEK抑制劑組合的23人。

該臨床試驗旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌癥進展）。

實驗結果

在最新報道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示：

疾病控制率（DCR）高達80％；

客觀緩解率達到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩(wěn)定；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續(xù)時間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

LN-144療法帶來的持久緩解！

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內持續(xù)存在腫瘤反應性CD8 + T細胞。

LN-144究竟是一種什么療法？

說到LN-144大家可能都比較陌生，但是對免疫療法關注的病友應該都聽說過大名鼎鼎的自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法。

在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發(fā)現的。

而LN-144就是由Iovance公司研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。此外過繼性細胞療法還有大家知道的用T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞，回輸到患者體內以誘導自身免疫的抗腫瘤作用。

Iovance的創(chuàng)新細胞療法是基于患者自身的TIL。這些TIL在癌癥發(fā)生時會遷移到腫瘤處并且對腫瘤發(fā)起攻擊。然而，通?；颊唧w內的TIL數目不足以消滅腫瘤，而且腫瘤微環(huán)境會抑制TIL的功能。Iovance的T細胞癌癥免疫療法從患者體內獲取腫瘤組織并且提取TIL，然后在體外使用IL-2細胞因子刺激TIL的擴增。這一體外刺激手段不但增加了TIL的數量，而且激活TIL的抗腫瘤能力。然后這些TIL被注回患者體內，更有效地殺傷腫瘤細胞。

▲LN-145 TIL療法機理（圖片來源：Iovance Biotherapeutics公司官網）

TILs療法的研發(fā)歷程

1986年的體外研究表明，從手術切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識別自體腫瘤的T淋巴細胞，當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。

這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細胞療法可以介導轉移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。

研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細胞浸潤。

Rosenberg認為，癌細胞入侵時，自身的免疫系統(tǒng)會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。

過去三十年間，他和他的團隊一直在致力做一件事情：如何發(fā)現并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統(tǒng)細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞.

TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤的淋巴細胞。在手術切除的腫瘤組織中，大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。

目前，美國國家癌癥研究所NCI在這方面已經取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實施治療，例如Moffitt癌癥中心。

TILs療法的治療流程

TIL和老一代細胞免疫療法，比如CIK，有兩個非常重要的區(qū)別：

1. 免疫細胞來源不同，TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而CIK來自血液。
2. 新一代TIL療法增加了定向篩選過程，確保只擴增識別腫瘤細胞的免疫細胞。

1. 新鮮腫瘤組織通過手術從患者體內分離。
2. 腫瘤樣本被運送到GMP設施，在那里TIL被分離并繁殖，在三周內產生數十億TIL。
3. 患者開始一周的預處理治療以準備接受TIL.TIL產品作為一次性療法施用，
4. 患者在TIL輸注后立即接受多達6劑白細胞介素2（IL-2），來支持患者體內TIL的生長和激活。

研究團隊首先會確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞。

這些免疫細胞經過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯(lián)合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。