作者/關(guān)鴻志

中國《共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)癥：抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，包括抗體陽性的病例，或者臨床懷疑抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，但抗體檢測陰性或者抗體檢測不可及。

該標(biāo)準(zhǔn)的抗體特指抗神經(jīng)抗體：包括抗神經(jīng)元抗體和抗神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抗體，但不包括系統(tǒng)性免疫病相關(guān)抗體與抗甲狀腺相關(guān)抗體等。主要抗神經(jīng)抗體見列表（2017）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)包括4個方面的診斷條件，內(nèi)容600余字，但不必“死記硬背”。實(shí)際上4個診斷條件代表了自免腦炎診斷的4個步驟：

第一、像腦炎；

第二、是腦炎；

第三、是自免腦炎；

第四、排他。

以下就診斷標(biāo)準(zhǔn)中A、B、C、D這4個診斷條件逐一列舉與解讀。

急性或者亞急性起?。ǎ?個月），具備以下一個或者多個神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征:

1）邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個癥狀中的一個或者多個。

2）腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。

3）基底節(jié)和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。

4）精神障礙，且精神心理專科認(rèn)為不符合非器質(zhì)性疾病。

A實(shí)際是腦炎的癥狀學(xué)入組條件，通俗的講就是“看著像腦炎”的病例都有必要入組評估，進(jìn)入腦炎的鑒別診斷流程，甚至包括“別人看著像腦炎”的患者，例如精神專科推薦到神經(jīng)科排除腦炎的患者。

癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn)采用“寬入原則”，以避免漏診，但其主觀性也很明顯，因此在以下的診斷條件B中列舉了輔助檢查作為客觀證據(jù)。

具有以下一個或者多個輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤:

1）腦脊液異常：CSF白細(xì)胞增多（＞5×10^6/L）；或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥；或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性。

2）神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：MRI邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR異常信號，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者PET邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者EEG異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

3）與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤：例如邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤等。

輔助檢查作為診斷條件B，包含了腦炎的一般性實(shí)驗(yàn)室評估項(xiàng)目（不包括病因確診實(shí)驗(yàn)）：腦脊液學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)和腫瘤學(xué)，其中腫瘤學(xué)評估主要針對副腫瘤性自身免疫性腦炎。

CSF白細(xì)胞增多、CSF細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥或者CSF寡克隆區(qū)帶陽性都可以提示腦脊液存在炎癥或者免疫反應(yīng)，是“炎”的直接證據(jù)。

條件A的“腦病”癥狀與條件B的“炎癥”證據(jù)共同構(gòu)成了”腦炎綜合征”的診斷。

小細(xì)胞肺癌與副腫瘤性邊緣性腦炎密切相關(guān)，而畸胎瘤則與抗NMDAR腦炎相關(guān)，腫瘤本身已是“客觀發(fā)現(xiàn)”，歸為條件B。急性或者亞急性腦病的患者如果發(fā)現(xiàn)這兩種腫瘤，要考慮自身免疫性腦炎的可能性。

抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間接免疫熒光法，基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cell based assay，CBA）具有較高的特異性和敏感性，對患者的配對的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1:1與1:10。

抗神經(jīng)抗體檢測是自免腦炎的病因確診實(shí)驗(yàn)。在中國《共識》的“確診的自身腦炎標(biāo)準(zhǔn)”中，抗體陽性是必要條件。

《共識》抗神經(jīng)抗體列表（后附）中的抗細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體也可適用該確診標(biāo)準(zhǔn)。

嚴(yán)格上講， “抗體相關(guān)”自身免疫性腦炎有別于”抗體介導(dǎo)”自身免疫性腦炎，非致病性抗體在特定臨床表型下具有診斷意義，可以作為診斷標(biāo)記物——多數(shù)抗細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體可能屬于這種情況。

參考《共識》的鑒別診斷部分。

如何 “合理排他”的決定權(quán)在主管醫(yī)師——在資源有限的情況下，主管醫(yī)師根據(jù)鑒別診斷的實(shí)際需要選擇可及的檢查，均具有其合理性。

通過經(jīng)典的神經(jīng)科定位、定性分析能夠排除的疾病，就不必動用實(shí)驗(yàn)室檢查——沒有指證的檢查不做。

自身免疫性腦炎不是一個“排除性診斷”：自身免疫性腦炎是一種致病性抗體兼診斷標(biāo)記物可查的可治性的并不少見的腦炎，不要在“排除一切”后才到想它，也不要在抗體陽性后仍強(qiáng)求“排除一切”。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診的自身免疫性腦炎：符合以上A、B、C與D 全部4個條件。

可能的自身免疫性腦炎：符合以上A、B與D 3個條件。

該診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷水平采用二分法：確診的與可能的；不同于國外的三分法：確診的、很可能的與可能的。

二分法更符合中國人的臨床語境，便于臨床操作，便于向中國患者說明。

該自身免疫性腦炎標(biāo)準(zhǔn)是一般性（general）診斷標(biāo)準(zhǔn)，適用于各種腦炎相關(guān)抗體、各種自免腦炎臨床綜合征。

《共識》的一般性診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于Lancet Neurol(2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)，后者將自身免疫性邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（見后）與抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)列舉，沒有達(dá)成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)；

 “抗NMDAR腦炎不屬于自身免疫性邊緣性腦炎”，筆者和絕大多數(shù)學(xué)者同意抗NMDAR腦炎發(fā)現(xiàn)者Dalmau教授的這一觀點(diǎn)。

Titulaer等在2015年巴塞羅那的Lancet Neurol自免腦炎會議上曾提出過一般性診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議，以涵蓋經(jīng)典的副腫瘤抗體與新型抗神經(jīng)抗體相關(guān)腦炎。

中國共識的一般性診斷標(biāo)準(zhǔn)參考了Titulaer等當(dāng)時的建議，是涵蓋較為廣泛的一般性診斷標(biāo)準(zhǔn)，自身免疫性邊緣性腦炎與抗NMDAR腦炎等均可適用這一標(biāo)準(zhǔn)，即使后續(xù)發(fā)現(xiàn)新抗體，也可適用這一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

為避免診斷過度，中國《共識》未采用Lancet Neurol“抗體陰性自身免疫性邊緣性腦炎”確診標(biāo)準(zhǔn)，“抗體陰性自身免疫性邊緣性腦炎”相當(dāng)于中國共識的“可能的自身免疫性腦炎”。

“抗體陰性自身免疫性邊緣性腦炎”確實(shí)存在，但很少見，根據(jù)其診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出者、Graus教授等報道，約占其自免邊緣性腦炎隊(duì)列的7%左右。

對于“可能的自身免疫性腦炎”，《共識》推薦試用一線免疫治療藥物，但未推薦二線免疫治療。

附表:自身免疫性腦炎相關(guān)抗神經(jīng)抗體

（2017，中華神經(jīng)科雜志）

需要同時符合以下A、B和C共3項(xiàng):

A.出現(xiàn)6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：

①精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙；

②言語障礙；

③癲癇發(fā)作；

④運(yùn)動障礙/不自主運(yùn)動；

⑤意識水平下降；

⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣。

B.抗NMDAR抗體陽性建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測，除了CBA結(jié)果陽性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)。

C.合理地排除其他疾病病因。

中國《共識》還同時推薦了調(diào)整的抗NMDAR腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)(Lancet Neurol，2016)，以期多數(shù)的自身免疫性腦炎病例能實(shí)現(xiàn)及時診治——抗NMDAR腦炎可能占全部自身免疫性腦炎的70%-80%.

該確診標(biāo)準(zhǔn)僅有3個診斷條件：腦炎癥狀、腦脊液抗體陽性和合理排他，沒有要求腦炎一般性實(shí)驗(yàn)室評估指標(biāo)， 足見國際、國內(nèi)同行對腦脊液抗NMDAR抗體診斷特異性的認(rèn)可。

2015年Graus教授與Dalmau教授在Lancet Neurol自免腦炎會議上討論（西班牙 巴塞羅那）。2016年Lancet Neurol發(fā)表自身免疫性腦炎診斷建議，兩位教授分別為第一作者與通信作者，相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)也被稱為Graus與 Dalmau標(biāo)準(zhǔn)。

確診的自身免疫性邊緣性腦炎：

需要同時符合以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

1.亞急性（3個月內(nèi)迅速進(jìn)展）起病的近期記憶力障礙，癲癇發(fā)作，精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累

2.MRI的 FLAIR序列：雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號影（PET-CT具有等同的診斷意義）

3.至少符合以下1項(xiàng)：

-腦脊液細(xì)胞增多（WBC＞5/mm^3）

-EEG提示顳葉癇樣放電或慢波活動

4.合理排除其他的病因（附）

Graus與 Dalmau的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（Lancet Neurol，2016），2017年中國《共識》沒有采用和推薦。

腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶未被列入第3項(xiàng)，較Lancet Neurol的其他標(biāo)準(zhǔn)和中國《共識》標(biāo)準(zhǔn)，或是一個欠缺。

該標(biāo)準(zhǔn)比較“嚴(yán)苛”，僅雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)病灶的這一條，很多疑似病例難以達(dá)標(biāo)，因此敏感度較低，但其特異性較好。

目前唯一的抗體陰性自免邊緣性腦炎隊(duì)列是Gruas本人在2018年發(fā)表的12例，其中包括副腫瘤性邊緣性腦炎病例和腦活檢輔助診斷的病例。

在抗體陰性或者抗體檢測不可及而臨床高度懷疑自身免疫性腦炎時，或可動用該標(biāo)準(zhǔn)，如果符合確診標(biāo)準(zhǔn)，可以采用一線與二線免疫治療。

在目前中國的腦炎臨床實(shí)踐中，如果臨床需要動用該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診，建議進(jìn)行腦脊液二代測序“全病原體篩查”、乙腦病毒抗體檢測等，以充分排除感染性腦炎。

確定特定表型的“抗體陰性自身免疫性腦炎”病例組，有助于探索未知的新型抗神經(jīng)抗體。例如，抗NMDAR腦炎在2005年既是“抗體陰性的自身免疫性腦炎”：一組合并卵巢畸胎瘤的免疫治療有效的重癥腦炎患者，當(dāng)時已知的抗體全部“陰性”。