如果降壓藥物都達(dá)到相同的血壓控制率，那么它們之間就沒有差別了嗎？從我們的研究看來，并非如此。

——A.Gupta教授，ASCOT-Legacy研究者

針對(duì)我國心血管疾病危險(xiǎn)因素高發(fā)的現(xiàn)狀，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率是一項(xiàng)長期而艱巨的任務(wù)，如何實(shí)現(xiàn)治療的長期獲益、改善疾病的轉(zhuǎn)歸一直是臨床醫(yī)生非常關(guān)心的問題，記憶效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展為我們提供了新的方向和思路。

一

從RCT研究看降壓治療的“記憶效應(yīng)”

2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)議（ESC）公布的ASCOT-legacy研究^[1]引起了學(xué)術(shù)界對(duì)降壓治療記憶效應(yīng)的關(guān)注，其實(shí)從近幾年發(fā)表的大型RCT研究來看，降壓治療的記憶效應(yīng)并不是一個(gè)偶然現(xiàn)狀，HOPE-TOO^[2]、ADVANCE-ON^[3]和ASCOT-Legacy^[1]等研究均證實(shí)了降壓治療的記憶效應(yīng)。

2005年發(fā)表的HOPE-TOO研究納入4528例患者，患者分別接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或安慰劑治療4.5年后繼續(xù)隨訪2.6年，結(jié)果顯示，先前接受了ACEI治療的患者較對(duì)照組患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低19%（如圖1），血運(yùn)重建率降低16%，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低34%，患者對(duì)以往的治療顯示出明顯的“記憶”現(xiàn)象，且這種現(xiàn)象在不同風(fēng)險(xiǎn)水平患者中均存在。

圖1：隨訪期內(nèi)ACEI組和安慰劑組患者累計(jì)心肌梗死發(fā)生率比較（HOPE-TOO）

ADVANCE-ON^[3]和ASCOT-Legacy^[1]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)早期強(qiáng)化降壓治療時(shí)“記憶”現(xiàn)象更加明顯，尤其是通過早期聯(lián)合或固定復(fù)方制劑（SPC）治療方案，與單藥治療相比能夠強(qiáng)效降低血壓，能更早實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)，并引發(fā)機(jī)體根據(jù)最初的治療水平產(chǎn)生記憶，并做出持久的反應(yīng)，更大程度的逆轉(zhuǎn)和延緩血管和靶器官受損，帶來的長期心血管獲益越顯著，這種獲益即使在停止研究干預(yù)后仍然存在。

ADVANCE研究^[4]是迄今為止全球規(guī)模最大的糖尿病前瞻性臨床研究，共納入2型糖尿病患者11,140例，患者隨機(jī)接受培哚普利/吲達(dá)帕胺SPC治療或安慰劑治療，經(jīng)過平均4.3年隨訪。

ADVANCE-ON研究^[3]在此基礎(chǔ)上，對(duì)8494例受試者延長隨訪6年，仍可觀察到在全因死亡和心血管病死亡終點(diǎn)，接受培哚普利/吲達(dá)帕胺SPC治療的患者人群出現(xiàn)雖有減弱但仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的風(fēng)險(xiǎn)降低。該研究表明使用培哚普利/吲達(dá)帕胺SPC早期強(qiáng)化降壓治療可使2型糖尿病患者長期生存獲益（如圖2）。

圖2：隨訪期內(nèi)活性藥物組和安慰劑組患者全因死亡率與心血管死亡率比較（ADVANCE-ON）

ASCOT降壓分支研究^[5]平均隨訪5.5年，與阿替洛爾/芐氟噻嗪相比，氨氯地平/培哚普利組平均血壓降幅略大于阿替洛爾組（2.7/1.9 mmHg），氨氯地平/培哚普利聯(lián)合治療組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)、主要心血管事件、卒中事件風(fēng)險(xiǎn)皆顯著下降?

ASCOT Legacy研究^[1]進(jìn)一步對(duì)其中8580例英國受試者進(jìn)行了長期死亡率的隨訪研究，中位隨訪時(shí)間為15.7年。在排除患者個(gè)體影響后，與對(duì)照組阿替洛爾/芐氟噻嗪組相比，氨氯地平/培哚普利治療組全因死亡、心血管疾病死亡、冠心病死亡和卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)仍有下降趨勢(shì)，其中卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%（P=0.0305），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該研究結(jié)果表明，即使血壓降幅基本相同，培哚普利/氨氯地平治療也能夠?qū)Π衅鞴佼a(chǎn)生更好的保護(hù)作用（如圖3）。

圖3：隨訪期內(nèi)不同藥物組患者卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)比較（ASCOT-Legacy）

▎是否所有降壓藥物均存在記憶效應(yīng)呢？

2019年，Thomopoulos等^[6]對(duì)不同降壓藥物的記憶效應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，研究結(jié)果表明，降壓藥物在試驗(yàn)周期結(jié)束后仍然具有降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與其他降壓藥物相比，ACEI類藥物在試驗(yàn)周期結(jié)束后降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)更加突出，其他類藥物在記憶效應(yīng)之間則不表現(xiàn)出顯著差別。

二

探尋“記憶效應(yīng)”的起源與發(fā)展

1990年，Roy等^[7]首次提出了 “記憶”現(xiàn)象，并將這種現(xiàn)象定義為“代謝記憶（metabolic memory）”或“記憶效應(yīng)（legacy effect）”。隨后的DCCT研究^[8]后續(xù)觀察性隨訪——糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)（EDIC）研究^[9]驗(yàn)證了“記憶效應(yīng)”的存在。

EDIC研究中，研究人員將原常規(guī)治療組患者轉(zhuǎn)為接受強(qiáng)化治療，而強(qiáng)化治療則有所松懈，隨著隨訪時(shí)間延長兩組患者葡萄糖化血紅蛋白（HbA_1c）水平逐漸趨于一致，隨訪11年發(fā)現(xiàn)早期強(qiáng)化治療所帶來的微血管并發(fā)癥獲益持續(xù)存在，且大血管并發(fā)癥獲益逐漸顯現(xiàn)，證實(shí)早期強(qiáng)化治療可同時(shí)降低患者的遠(yuǎn)期微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯示早期試驗(yàn)周期內(nèi)的強(qiáng)化治療能夠帶來持續(xù)的長期影響，即機(jī)體對(duì)過往的治療和干預(yù)存在“記憶效應(yīng)”。

我國早年開展的大慶研究也發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了“記憶效應(yīng)”的存在。大慶研究^[10]于1986年納入577例糖耐量受損患者，干預(yù)組進(jìn)行了6年生活方式干預(yù)，停止干預(yù)后繼續(xù)隨訪14年，發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)組患者糖尿病發(fā)生率降低43%，嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變累計(jì)發(fā)生率下降47%。

繼續(xù)隨訪3年后，干預(yù)組患者出現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降41%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。大慶研究驗(yàn)證了“記憶”現(xiàn)象的存在，同時(shí)發(fā)現(xiàn)早期生活方式干預(yù)能夠?yàn)樘悄土渴軗p患者帶來靶器官保護(hù)和死亡硬終點(diǎn)的獲益。

同時(shí)不斷有學(xué)者在降壓、他汀治療等長期隨訪研究中也看到了“記憶效應(yīng)”現(xiàn)象——在已脫離隨機(jī)試驗(yàn)的患者人群中，試驗(yàn)周期內(nèi)的治療仍能產(chǎn)生長期獲益。有學(xué)者對(duì)記憶現(xiàn)象的相關(guān)論文進(jìn)行了系統(tǒng)性分析^[11]，發(fā)現(xiàn)有21項(xiàng)記憶效應(yīng)陽性的研究，而陰性的研究僅為3項(xiàng)（如圖4）。

而且記憶效應(yīng)的觀察時(shí)間通常都大于10年，提示記憶效應(yīng)對(duì)于慢性心血管疾病的影響是一個(gè)非常長期而持久的過程，對(duì)于短期內(nèi)是否存在記憶效應(yīng)仍是一個(gè)不確定的問題。

圖4：記憶效應(yīng)系統(tǒng)性分析結(jié)果

三

辯證看待“記憶效應(yīng)”理論

從藥物治療來看，早期強(qiáng)化治療帶來的記憶效應(yīng)是一種保護(hù)機(jī)制，但是對(duì)于一些不良的生活方式和危險(xiǎn)因素，記憶效應(yīng)卻會(huì)帶來危害。有研究顯示^[12]，過往吸煙者即使完全戒煙了，吸煙行為對(duì)心血管疾病造成的損害仍然會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，與從未吸煙者相比心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。

而對(duì)于肥胖人群，即使減肥后體重達(dá)到了正常范圍，仍會(huì)加速糖尿病腎病的進(jìn)展^[13]。提示我們要對(duì)存在危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行早期的管理，控制損傷性記憶效應(yīng)。

同時(shí)記憶效應(yīng)作為一種身體的長期反應(yīng)機(jī)制，并非所有的臨床研究都證實(shí)存在記憶效應(yīng)現(xiàn)象，一項(xiàng)澳大利亞國家高血壓（ANBP2）研究^[14]納入5378例老年高血壓患者，平均年齡71.8歲，在研究期間，3250例患者接受了降壓治療，而2128例患者沒有接受降壓治療，隨訪4.1年后，所有患者返回自然干預(yù)狀態(tài)并進(jìn)行6.7年隨訪，研究顯示早期接受降壓治療并不能降低長期死亡風(fēng)險(xiǎn)，在老年人群中未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的記憶效應(yīng)。

而HYVET研究^[15]入選了3845例老年高血壓患者，結(jié)果顯示接受吲達(dá)帕胺 培哚普利的患者在第二年可使80歲以上老年高血壓患者腦卒中等心腦血管事件顯著減少，且在兩年研究周期結(jié)束后，后續(xù)隨訪結(jié)果顯示出持續(xù)獲益（如圖5）。

HYVET研究結(jié)果提示我們?cè)诙唐谂R床研究中也可能存在記憶效應(yīng)；同時(shí)記憶效應(yīng)的存在可能與患者疾病的危險(xiǎn)程度、治療持續(xù)時(shí)間、治療方案等有關(guān)系，而記憶效應(yīng)是否在中青年人群中也存在異質(zhì)性，未來還需要進(jìn)行更加深入的研究。

圖5：隨訪期內(nèi)活性藥物組和安慰劑組患者全因死亡率、卒中死亡率與心衰發(fā)生率比較（HYVET）

四

探索“記憶效應(yīng)”的病理生理學(xué)機(jī)制

“記憶效應(yīng)”的形成機(jī)制尚未十分明確，部分學(xué)者提出了“記憶效應(yīng)”的螺旋模型^[16]。模型指出記憶存在于機(jī)體的每個(gè)器官中，器官記憶的形成與不同“外界”刺激有關(guān)。當(dāng)外界刺激如高血壓、高血糖等危險(xiǎn)因素出現(xiàn)時(shí)，將通過細(xì)胞間介質(zhì)如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、細(xì)胞因子、微RNA等刺激實(shí)質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞，呈螺旋狀逐步影響不同器官，并形成相應(yīng)記憶。

即使當(dāng)這種刺激消失時(shí)，由于刺激記憶的存在，身體器官仍然處于被刺激的狀態(tài)，最終導(dǎo)致靶器官受損和臨床疾病?；谟洃浶?yīng)的螺旋線上升機(jī)制，越早去除或減輕刺激因素，危險(xiǎn)因素的損傷性記憶效應(yīng)越容易被逆轉(zhuǎn)，靶器官受損和疾病進(jìn)程也將逐步延緩（如圖6）。這也提示了老年人記憶效應(yīng)更難顯現(xiàn)的原因，因?yàn)槔夏耆说牟〕涕L，記憶效應(yīng)的螺旋線模型已處于晚期定型階段，即使接受治療也難以改變?cè)械膿p傷性記憶效應(yīng)。

圖6：記憶效應(yīng)形成的螺旋模型機(jī)制

螺旋模型似乎能夠較好的解釋糖尿病、高血壓治療的記憶效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)^[7]，高糖狀態(tài)通過誘導(dǎo)過氧化物的產(chǎn)生和線粒體蛋白的糖基化，引起糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。在這里，高糖狀態(tài)是“外界”刺激，而糖尿病并發(fā)癥則是不同器官對(duì)刺激的反饋。

在記憶效應(yīng)的影響下，即使高糖狀態(tài)消失，高糖刺激仍然存在，晚期即使起始胰島素治療控制血糖，仍不能有效遏制并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展；而早期強(qiáng)化治療或生活干預(yù)的患者不存在高糖記憶，同時(shí)在治療過程中產(chǎn)生新的干預(yù)記憶，因此能夠在長期隨訪中獲益。

在降壓治療中，這個(gè)過程是相似的。研究發(fā)現(xiàn)^[17]高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）高度激活，Ang II水平升高，Ang II通過增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，增加產(chǎn)酸性細(xì)胞因子（TGF-β）的合成，降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)靶器官受損，如病理性血管重構(gòu)，血管壁硬度增加，外周阻力增加等，靶器官受損是引起多種心血管疾病和死亡的重要原因。

在降壓治療中，RAAS抑制劑尤其ACEI類藥物顯著降低患者Ang II水平，阻斷Ang II不利刺激對(duì)靶器官的作用，同時(shí)在治療過程中形成新的治療記憶，實(shí)現(xiàn)降壓目標(biāo)的同時(shí)對(duì)抗血管炎癥和重構(gòu)，減少血管纖維化和血管壁硬化，減少微血管與大血管并發(fā)癥，最終實(shí)現(xiàn)靶器官的全面保護(hù)（如圖7）。

在記憶效應(yīng)的作用下，這種變化是持續(xù)的，即使當(dāng)患者停用ACEI類藥物或轉(zhuǎn)換為其他降壓藥物后保護(hù)作用仍然存在。這也從機(jī)制上解釋了ACEI類藥物記憶效應(yīng)優(yōu)于其他藥物的原因。

圖7：RAAS系統(tǒng)與ACEI記憶效應(yīng)機(jī)制

總 結(jié)

“記憶效應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)為臨床血壓、血脂、血糖等危險(xiǎn)因素的早期、強(qiáng)化、綜合管理提供了理論基礎(chǔ)，對(duì)于高血壓、糖尿病、血脂異常等疾病的防治具有重要的指導(dǎo)意義。一方面，通過早期生活方式改變可以有效預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展；另一方面，通過早期強(qiáng)化治療可以顯著降低患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，長期獲益。

同時(shí)，記憶效應(yīng)也強(qiáng)調(diào)了起始治療方案和干預(yù)時(shí)機(jī)的重要性，尤其是在高血壓治療方面，以血管緊張素酶抑制劑培哚普利為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療近年來積累了較多的大型循證證據(jù)，顯示其能夠獲得顯著的心血管獲益，即使在停止降脂和降壓治療后，記憶效應(yīng)仍產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的獲益，為患者帶來靶器官保護(hù)。同時(shí)記憶效應(yīng)的保護(hù)機(jī)制仍不明確，未來還需要進(jìn)一步深入的研究。

專家簡介

張宇清教授

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。現(xiàn)任職于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科?，F(xiàn)任中國高血壓聯(lián)盟常務(wù)理事兼副秘書長，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)副主任委員，北京高血壓防治協(xié)會(huì)副會(huì)長。國際高血壓學(xué)會(huì)、歐洲高血壓學(xué)會(huì)會(huì)員，美國心臟病學(xué)院（ACC）會(huì)員，美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA)會(huì)員及AHA高血壓研究理事會(huì)及腦卒中理事會(huì)成員。Journal of Hypertension、Hypertension Research、中華高血壓雜志、中國醫(yī)學(xué)前沿雜志等雜志編委。長期從事高血壓及心血管疾病的臨床及研究工作，重點(diǎn)參與負(fù)責(zé)高血壓大規(guī)模臨床試驗(yàn)等循證醫(yī)學(xué)的研究，包括國家七五攻關(guān)課題“中國老年收縮期高血壓臨床試驗(yàn)(SYST-CHINA),國家九五攻關(guān)課題“高血壓的治療研究-非洛地平降低并發(fā)癥研究”(FEVER)，國家十一五支撐課題“高血壓的綜合防治研究”（CHIEF），及“中國血壓正常高值人群干預(yù)研究”（CHINOM）。是歐洲高血壓學(xué)會(huì)-中國高血壓聯(lián)盟卒中后優(yōu)化治療研究（ESH-CHL-SHOT）共同協(xié)調(diào)人。國家“十三五”重大慢性非傳染性疾病防控研究肥胖和高血壓的生活方式和營養(yǎng)干預(yù)技術(shù)及策略應(yīng)用研究研究骨干。參加國內(nèi)外多項(xiàng)高血壓及相關(guān)疾病的防治指南及治療建議的編寫工作。所撰寫的重要論文多次為國內(nèi)外高血壓防治指南所引用。是2005、2010和2018年中國高血壓防治指南寫作組成員，2014年歐洲高血壓學(xué)會(huì)“國際動(dòng)態(tài)血壓指南”委員會(huì)成員，2017年亞洲家庭血壓共識(shí)委員會(huì)成員。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, et al. Long-term mortality after blood pressure-lowering and lipid-lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16-year follow-up results of a randomised factorial trial [J]. The Lancet, 2018, 392(10153): 1127-1137.

[2]Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold MO, Dagenais GR, Yusuf S. HOPE/HOPE-TOO

Study Investigators. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and

on diabetes. Results of the HOPE Study Extension [J]. Circulation 2005; 112:

1339–46.

[3]Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al, for the ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes. NEJM. 2014; 371:1392-406.

[4]Huisman M V. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial [J]. Netherlands Heart Journal, 2007, 15(1):25-27.

[5]Dahlof B, Sever P S, Poulter N R, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-B [J]. Lancet, 2005, 366(9489):895-906.

[6]Thomopoulos C, Antza C, et al. Legacy effect on mortality in antihypertensive drug comparison trials: a meta-analysis [J]. J Hypertens. 2019 Jul; 37(7):1532-1534

[7]Bianchi C, Miccoli R, Prato S D. Hyperglycemia and Vascular Metabolic Memory: Truth or Fiction? [J]. Curr Diab Rep. 2013 Jun; 13(3):403-10.

[8]The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus [J]. New England Journal of Medicine. 1993; 329(14):977-86.

[9]The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes [J]. NEJM. 2005; 353:2643-53.

[10]Qiuhong Gong, Ping Zhang, Jinping Wang, et al. Changes in Mortality in People with IGT Before and After the Onset of Diabetes During the 23-Year Follow-up of the Da Qing Diabetes Prevention Study [J]. Diabetes Care 2016; 39:1550–1555

[11]Itoh H, Kurihara I, Miyashita K, Tanaka M. Clinical significance of “cardiometabolic memory”: a systematic review of randomized controlled trials [J]. Hypertens Res. 2017; 40:526–34.

[12]Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Shapiro S. The risk of myocardial infarction after quitting smoking in men under 55 years of age [J]. N Engl J Med. 1985; 313:1511–4.

[13]Meguro S, Kabeya Y, Tanaka K, Kawai T, Tomita M, Katsuki T, et al. Past obesity as well as present body weight status is a risk factor for diabetic nephropathy [J]. Int J Endocrinol. 2013; 2013:590569.

[14]Nelson M R , Chowdhury E K , Doust J , et al. Ten-year legacy effects of baseline blood pressure 'treatment naivety' in the Second Australian National Blood Pressure study [J]. Journal of Hypertension, 2015, 33(11):2331-7.

[15]Beckett N S , Peters R , Fletcher A E , et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older [J]. Minerva Medica, 2008, 100(1):25.

[16]Hiroshi I , Isao K , Kazutoshi M . Organ memory: a key principle for understanding the pathophysiology of hypertension and other non-communicable diseases[J]. Hypertension Research, 2018. 41: 771-779.

[17]Volpe M, Cosentino F, Tocci G, et al. Antihypertensive Therapy in Diabetes: The Legacy Effect and RAAS Blockade [J]. Current Hypertension Reports, 2011, 13(4):318-324.