神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療潛在新策略——CDK7抑制劑聯(lián)用HDAC抑制劑

生物_醫(yī)藥_科研 2019-08-11

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神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種來源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的低分化腫瘤，通常影響嬰兒和5歲以下的兒童，在出生后的一個月內(nèi)被診斷出來的概率最高，占所有兒童癌癥死亡的15%左右。

與成人腫瘤不同，神經(jīng)母細(xì)胞瘤最突出的特征是基因缺失，擴(kuò)增或增添。其中最常見的基因拷貝數(shù)變異是17號染色體q21-ter區(qū)的增添，與患者預(yù)后不良相關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)位于17號染色體q21-ter區(qū)的survivin和insulin growth factor 2 binding protein 1基因均可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長與進(jìn)展，但該區(qū)中究竟哪些基因在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生中至關(guān)重要仍需進(jìn)一步的研究。

在近期發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員確定了一種明確參與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)制的新癌基因，并表示這一發(fā)現(xiàn)將給開發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤新療法帶來希望。

圖片來源于nature官網(wǎng)

研究人員發(fā)現(xiàn)約80％的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織中， 17號染色體q21-ter區(qū)的JMJD6(jumonji domain-containing 6)基因增添。

為評估JMJD6的臨床相關(guān)性，研究人員對209名成神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤組織進(jìn)行了比較基因組雜交(array CGH)數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示腫瘤中JMJD6 mRNA的高表達(dá)與最具侵襲性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。此外，高水平的JMJD6 mRNA表達(dá)與較差的總體存活率和無事件存活率相關(guān)，并且這與診斷時的疾病階段和年齡無關(guān)。

那么，JMJD6在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病中具體發(fā)揮了什么樣的作用？是否可以作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療新靶點(diǎn)呢？

為了解答這些疑問，研究人員進(jìn)行了大量細(xì)胞及動物實(shí)驗(yàn)，并得到了以下幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

· Myc蛋白可通過與其基因啟動子結(jié)合上調(diào)JMJD6的表達(dá)水平；

· JMJD6可誘導(dǎo)E2F2和Myc基因及其下游蛋白的表達(dá)；

· JMJD6可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和存活；

· JMJD6對裸鼠皮下移植神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長起到重要的作用。

以上研究結(jié)果表明JMJD6在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的形成及進(jìn)展中占有著重要地位。那么，該如何開發(fā)相應(yīng)的抗腫瘤療法呢？

在前人的研究中已報道了JMJD6具有雙重功能，可以作為組蛋白精氨酸去甲基酶或賴氨酸羥化酶分別與溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4或p53相互作用，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，單獨(dú)靶向JMJD6的去甲基酶或羥化酶活性均不是治療癌癥的理想策略。最有希望的抗癌策略之一是通過破壞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄超增強(qiáng)子來抑制癌基因轉(zhuǎn)錄。

目前還沒有小分子JMJD6抑制劑可用，而在現(xiàn)有的抗腫瘤藥物中，THZ1（目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)）是CDK7的特異性共價抑制劑，可選擇性地阻斷超增強(qiáng)子相關(guān)癌基因（如MYC，MYCN，YAP1和RUNX1）的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞生長抑制和凋亡。而組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑是與BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑發(fā)揮最佳協(xié)同抗癌作用的抗癌藥物之一，它能夠通過組蛋白的去乙酰化使DNA更緊地纏繞在組蛋白上，從而導(dǎo)致這些DNA不易被基因轉(zhuǎn)錄因子接觸。兩者的聯(lián)用或可通過協(xié)同作用發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

在后續(xù)的細(xì)胞及動物試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)了這一推測。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，THZ1和Panobinostat (HDAC抑制劑，已上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤)聯(lián)合使用可協(xié)同下調(diào)腫瘤模型細(xì)胞中JMJD6, E2F2和Myc的mRNA及蛋白的表達(dá)，并能誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡。

在動物試驗(yàn)中，THZ1和Panobinostat的聯(lián)合療法協(xié)同降低了腫瘤的進(jìn)展，并導(dǎo)致小鼠的腫瘤逐漸消退。作者在一份聲明中還指出，這兩種藥物聯(lián)合用藥的治療效果相當(dāng)顯著，治療3周后，與對照組相比，藥物聯(lián)用組的腫瘤大小減少了80％。

以上研究結(jié)果確定了CDK7抑制劑和HDAC抑制劑聯(lián)合治療作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新治療策略的潛在可行性。由于該研究中嘗試的兩款藥物均已進(jìn)入臨床（一款已上市，一款已進(jìn)入臨床試驗(yàn)），這為后續(xù)這一新治療策略的開發(fā)提供了便利，該研究成果也將提供初步的數(shù)據(jù)支持。期待該新治療策略能夠早日在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，給這些小生命以更多的可能。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www./viewarticle/916299

[2]https://www./articles/s41467-019-11132-w

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