隨著科學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越精準(zhǔn)，哪個(gè)基因哪個(gè)蛋白出了毛病都能搞得清清楚楚。相應(yīng)的，對(duì)藥物的研發(fā)也從神農(nóng)嘗百草式的撞大運(yùn)，變成了針對(duì)靶點(diǎn)的藥物篩選，比如大名鼎鼎的格列衛(wèi)，就是根據(jù)費(fèi)城染色體的融合基因開(kāi)發(fā)的。

然而，根據(jù)靶點(diǎn)篩出來(lái)的藥物，就真的是通過(guò)那個(gè)靶點(diǎn)起作用的嗎？甚至于，篩藥的靶點(diǎn)真的是個(gè)有效的靶點(diǎn)嗎？

最近，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Ann Lin、Christopher Giuliano和Jason Sheltzer等對(duì)一系列研發(fā)中的腫瘤藥物研究發(fā)現(xiàn)，它們表面上靶向的靶點(diǎn)大多對(duì)癌細(xì)胞的增殖并不重要，甚至將其敲除也不會(huì)影響相應(yīng)藥物的療效。這一現(xiàn)象可能在藥物研發(fā)中廣泛存在。該研究發(fā)表在Science Translational Medicine上[1]。

（來(lái)自pixabay.com）

研究人員盯上藥物靶點(diǎn)是不是真的這回事，還得從一種名叫母體胚胎亮氨酸拉鏈激酶（MELK）的腫瘤治療靶點(diǎn)說(shuō)起。

這個(gè)MELK，在2007年被發(fā)現(xiàn)和腫瘤的發(fā)生有關(guān)[2]，靶向它開(kāi)發(fā)的小分子抑制劑OTS167，目前也進(jìn)入了II期臨床試驗(yàn)[3]。不過(guò)，Ann Lin等人卻發(fā)現(xiàn)，MELK可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展無(wú)關(guān)[4]，也非腫瘤生長(zhǎng)所需[5]。那OTS167是怎么生效的？

研究人員最終發(fā)現(xiàn)，OTS167實(shí)際上是一種蛋白激酶CDK11的抑制劑，而CDK11的活性是很多腫瘤所必需的。也就是說(shuō)OTS167并非通過(guò)開(kāi)發(fā)者所預(yù)想的MELK抑制腫瘤，而是誤打誤撞抑制了另一個(gè)靶點(diǎn)CDK11，才使得它能對(duì)腫瘤有效。

OTS167的問(wèn)題是解決了，但會(huì)不會(huì)還有其它的藥物，也是通過(guò)目標(biāo)靶點(diǎn)之外的靶點(diǎn)起作用的呢？如果這樣的話，針對(duì)靶點(diǎn)的藥物研發(fā)豈不是成了一句空話，到頭來(lái)還是瞎貓撞到死耗子。

（來(lái)自pixabay.com）

研究人員對(duì)靶向6種腫瘤“靶點(diǎn)”的10種研發(fā)中藥物進(jìn)行了研究，利用CRISPR技術(shù)對(duì)它們靶向的“靶點(diǎn)”進(jìn)行了驗(yàn)證。這6種腫瘤“靶點(diǎn)”中包括HDAC6、MAPK14 (p38)等5種被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)所要依賴(lài)的蛋白，以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的CAS3/caspase-3。

結(jié)果可以說(shuō)十分的出人意料，6個(gè)腫瘤“靶點(diǎn)”中，除了CAS3/caspase-3，其余5種的敲除都對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)什么影響，混合培養(yǎng)時(shí)不會(huì)被野生型的腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)淘汰，不同培養(yǎng)條件下的集落形成能力也都跟野生型的相似。

研究涉及的10種藥物和6個(gè)靶點(diǎn)

這5個(gè)腫瘤“靶點(diǎn)”中，HDAC6的作用是使微管蛋白去乙酰化[6]，將其抑制據(jù)說(shuō)能讓癌細(xì)胞對(duì)干擾微管活動(dòng)的藥物更加敏感[7]，比如紫杉醇。目前，已經(jīng)有兩種靶向HDAC6的藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，共展開(kāi)了15項(xiàng)臨床研究，包括兩項(xiàng)與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的研究。

然而研究人員敲除了腫瘤細(xì)胞中的HDAC6后，它們并沒(méi)有變得對(duì)紫杉醇更敏感。

更有意思的事，那兩種“靶向”HDAC6的藥物，對(duì)于已經(jīng)敲除了HDAC6的腫瘤細(xì)胞也一樣有效，再次證明了HDAC6并非其真正靶點(diǎn)。

而且，雖然敲除HDAC6不能增強(qiáng)紫杉醇的療效，但兩種HDAC6抑制劑卻都能跟紫杉醇產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的抑制效果，甚至在敲除了HDAC6的細(xì)胞中也是這樣。

HDAC6抑制劑和紫杉醇的協(xié)同作用也是其靶外效應(yīng)產(chǎn)生的！

敲除HDAC6不影響“靶向”其的藥物的療效

研究中涉及的其它藥物和靶點(diǎn)也有類(lèi)似結(jié)果，比如MAPK14的抑制劑就與HDAC6抑制劑差不多，它與硼替佐米等多種藥物的協(xié)同作用也是通過(guò)靶外效應(yīng)產(chǎn)生的。而所有10種藥物，都對(duì)敲除了相應(yīng)靶點(diǎn)的癌細(xì)胞產(chǎn)生了一定的抑制作用，或多或少的表現(xiàn)出了靶點(diǎn)外的殺傷作用。

小分子藥物的脫靶毒性可能造成嚴(yán)重的副作用，是藥物臨床試驗(yàn)失敗的主要原因[8]。研究涉及的10種藥物全都有明顯的脫靶效應(yīng)，也就難怪97%的藥物研究都沒(méi)成功了[9]。

更何況還有HDAC6抑制劑這種，原本預(yù)定的靶點(diǎn)根本沒(méi)有作用的，根據(jù)靶點(diǎn)去篩選最可能獲益的人群也成了無(wú)稽之談。

論文通訊作者Sheltzer表示：“很不幸，許多在人類(lèi)癌癥患者身上進(jìn)行測(cè)試的藥物最終并沒(méi)有幫助癌癥患者。如果在藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前就定期收集這類(lèi)證據(jù)，我們或許能夠更好地為患者分配最有可能有益的治療方案。有了這些知識(shí)，我相信我們可以更好地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的承諾?！?/p>

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1. LIN A, GIULIANO C J, PALLADINO A, et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials[J]. Science Translational Medicine, 2019, 11(509): eaaw8412.

2. Lin M L , Park J H , Nishidate T , et al. Involvement of maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) in mammary carcinogenesis through interaction with Bcl-G, a pro-apoptotic member of the Bcl-2 family[J]. Breast cancer research : BCR, 2007, 9(1 Supplement).

3. https:///ct2/show/NCT02795520?term=OTS167&rank=1

4. Lin A M, Giuliano C J, Sayles N M, et al. CRISPR/Cas9 mutagenesis invalidates a putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials[J]. eLife, 2017.

5. Giuliano C J , Ann L , Smith J C , et al. MELK expression correlates with tumor mitotic activity but is not required for cancer growth[J]. eLife, 2018, 7.

6. Hubbert C , Guardiola A , Shao R , et al. HDAC6 is a microtubule-associated deacetylase[J]. Nature (London), 2002, 417(6887):455-458.

7. Pengyu H , Ingrid A P , Matthew J , et al. Selective HDAC inhibition by ACY-241 enhances the activity of paclitaxel in solid tumor models[J]. Oncotarget, 2017, 8(2).

8. HARRISON R K. Phase II and phase III failures: 2013–2015[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15: 817.

9. Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018.

頭圖來(lái)自pixabay.com

本文作者 | 孔劭凡