（一）超級(jí)曲線

最近我參與了幾場(chǎng)肺癌的科普講座，大家最關(guān)心的還是免疫療法和靶向療法，包括免疫和靶向藥物的區(qū)別，長(zhǎng)期生存，安全性，不良反應(yīng)管理等等。

毫無(wú)疑問(wèn)，最火爆的免疫治療藥物是PD-1抑制劑。它通過(guò)激活自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。免疫藥物之所以被稱為革命性突破，不僅因?yàn)檎w副作用小，也因?yàn)樗谝淮谓o不同類型的晚期癌癥患者，帶來(lái)了長(zhǎng)期生存的希望。

即使面對(duì)晚期肺癌，PD-1抑制劑也可能帶來(lái)超級(jí)幸存者。

去年，全球第一個(gè)上市的PD-1抑制劑O藥（納武利尤單抗），把晚期非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率從不到5%提高到16%，翻了3倍?。?a target="_blank">腫瘤不縮小，是不是藥物就沒(méi)用？）對(duì)于這樣的晚期患者，這是了不起的成就。

今年4月，在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，我們更是看到了有史以來(lái)最大規(guī)模的肺癌免疫治療長(zhǎng)期生存匯總分析結(jié)果，再次證明了PD-1抑制劑確實(shí)能夠?yàn)橥砥诨颊邘?lái)長(zhǎng)期生存。

在這個(gè)被稱為超級(jí)曲線（Magacurve）的匯總分析中，研究者把O藥的四項(xiàng)大型臨床研究（CheckMate-017、CheckMate-057、CheckMate-063和CheckMate-003）中664名患者的4年生存率做了統(tǒng)計(jì)。這些患者在使用免疫治療前，都接受過(guò)別的治療。

結(jié)果顯示，患者整體4年生存率為14%，歷史上這個(gè)數(shù)據(jù)僅為4%-5%。

（二）免疫PK化療

直接對(duì)比免疫和化療組患者數(shù)據(jù)，最能說(shuō)明問(wèn)題。CheckMate-017和CheckMate-057都是3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較了肺癌二線治療用O藥（免疫藥）或多西他賽（化療藥）。這倆試驗(yàn)是目前所有免疫治療3期臨床試驗(yàn)里，跟蹤患者生存期最長(zhǎng)的。

數(shù)據(jù)看起來(lái)也非常讓人振奮。

整體來(lái)看，接受O藥治療的患者4年總生存率是14%，化療組和歷史數(shù)據(jù)類似，只是5%。

如果把患者再分一下亞群后，更有意思。

首先，可以按照腫瘤PD-L1表達(dá)水平來(lái)分組。

理論上，PD-L1表達(dá)高的腫瘤患者，更有可能從PD-1抑制劑中獲益。數(shù)據(jù)顯示，使用O藥后，PD-L1陽(yáng)性（>1%）的患者，4年生存率是20%，而PD-L1表達(dá)水平<1%的患者，4年生存率是9%。在兩種情況下，都高于化療的4%。

因此，雖然PD-L1陽(yáng)性患者受益更大。但無(wú)論腫瘤是否表達(dá)PD-L1，肺癌患者二線使用免疫腫瘤治療都可能響應(yīng)。

這一方面證明PD-L1表達(dá)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但也體現(xiàn)了它的局限。很顯然，一小部分PD-L1陰性患者也能從中獲益。怎么找到這些人，是目前臨床研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

研究者還做了一些探索性的分析，比如按照患者使用藥物6個(gè)月后的效果來(lái)分組，結(jié)果就更有意思了。

剛才說(shuō)了，患者用O藥后，整體4年生存率是14%。但如果患者在用藥6個(gè)月后腫瘤能夠顯著縮小（部分緩解或完全緩解），那么這部分患者有58%的都能活超過(guò)4年！

相比而言，使用化療有效的患者，4年生存率只有12%。

58%的生存率，對(duì)于晚期肺癌患者而言，聞所未聞！

從圖中也可以看出，患者用藥6個(gè)月后，即使腫瘤沒(méi)有顯著縮小，只是處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，4年的生存率也有19%。相比之下，使用化療后腫瘤穩(wěn)定的患者，4年生存率只有2%。

這意味著，即使用腫瘤免疫治療藥物后腫瘤沒(méi)有縮小，患者和腫瘤長(zhǎng)期共存的概率也大大提高。

更為重要的是，從生存曲線中能看出。對(duì)于響應(yīng)腫瘤免疫治療的患者而言，兩年以后，曲線就幾乎是平的。

這說(shuō)明什么？

說(shuō)明只要活過(guò)兩年的患者，幾乎都能活過(guò)4年。這再次證明了免疫療法的一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)：長(zhǎng)期生存！

一個(gè)月以后，我們將在世界肺癌大會(huì)上看到這兩個(gè)隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的腫瘤免疫治療III期臨床研究的5年生存數(shù)據(jù)。如果這條曲線持續(xù)保持水平，那就真的可以說(shuō)是“超級(jí)幸存者”了。

試想一下，如果響應(yīng)免疫治療的晚期肺癌患者，最終50%以上都能臨床治愈，這該是多么振奮人心的消息！

（三）中國(guó)人群數(shù)據(jù)

上面的數(shù)據(jù)主要來(lái)自歐美人群，在中國(guó)患者中的數(shù)據(jù)怎么樣呢？

情況非常類似。

比如，在代號(hào)為CheckMate-078的研究中入組的患者90%是中國(guó)人，是全球首個(gè)以中國(guó)人群為主的腫瘤免疫治療III期臨床研究（重磅報(bào)告！PD-1抑制劑nivolumab首次針對(duì)中國(guó)肺癌人群取得成功!）。結(jié)果顯示，腫瘤免疫治療藥物在中國(guó)人群中療效和安全性都和歐美人群類似，鱗癌和非鱗癌患者都可能獲益。

另一方面，最近在國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會(huì)（ISPOR）年會(huì)上，看到了一項(xiàng)亞裔人群使用免疫療法的真實(shí)世界研究。

研究者通過(guò)分析Flatiron公司的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)美國(guó)的華裔肺癌患者在二線使用O藥后，中位生存期是12.7個(gè)月，一年的生存率是52%。

這個(gè)數(shù)據(jù)和在中國(guó)臨床研究的結(jié)果非常類似，也是顯著好于化療。

雖然目前PD-1抑制劑都只對(duì)一部分患者有效，但毫無(wú)疑問(wèn)已經(jīng)改變了很多晚期患者的命運(yùn)。

隨著腫瘤免疫治療長(zhǎng)期生存患者的出現(xiàn)，對(duì)副作用的管理也變得越來(lái)越重要。以前我們注意短期副作用，現(xiàn)在長(zhǎng)期副作用也得開(kāi)始研究了。

關(guān)于目前PD-1抑制劑的副作用，業(yè)內(nèi)普遍的共識(shí)是：

• 作為一種新型的治療手段，腫瘤免疫治療在作用機(jī)制、療效評(píng)估和不良反應(yīng)管理等方面均不同于傳統(tǒng)治療。

• 相對(duì)化療而言，免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率要低很多，且大多為輕中度，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)早期處理，絕大多數(shù)是可處理的。

所以，一方面大家還是要注意免疫治療的特定副作用，找有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。另一方面也不用害怕，只要遵醫(yī)囑，不超適應(yīng)癥用藥，安全性是可控的。

特別期待看到中國(guó)患者使用免疫療法后的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，不管是臨床試驗(yàn)還是真實(shí)世界數(shù)據(jù)。我堅(jiān)信，很多響應(yīng)PD-1抑制劑的中國(guó)患者，也會(huì)成為超級(jí)幸存者！

 致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

_________