8月28日，O藥即將上市！

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

最新消息，作為中國大陸首個獲批的I-O治療藥物，也是目前唯一獲批用于肺癌治療的PD-1抑制劑，Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗注射液，nivolumab），也就是大家耳熟能詳?shù)腛藥，即將在8月28日上市。

而就在上周，這個全球首個獲批的PD-1抑制劑拿下了它的第17個適應(yīng)證 —— 被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)鉑類化療和至少一種其他療法治療后的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）。這是全球針對SCLC的第一個也是唯一一個獲批的免疫腫瘤（I-O）治療藥物，同時也是近20年來首個針對此適應(yīng)證的新療法。

一

中國唯一獲批肺癌適應(yīng)證

O藥“領(lǐng)跑”免疫腫瘤治療

在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率均高居所有癌癥之首，每年新發(fā)病例達(dá)78.1萬例^[1]，相當(dāng)于平均每10分鐘就有15人罹患疾病，最為常見的肺癌類型為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而且68%的肺癌患者被確診時已是晚期^[2]。

盡管近年來肺癌在治療手段上不斷推陳出新，但對于晚期肺癌患者，特別是鱗癌及無驅(qū)動基因突變的患者，仍以化療為主，總體預(yù)后較差。改善治療現(xiàn)狀、獲得長期生存是他們最迫切的需求。

2018年6月15日，患者終于迎來了希望。基于一項名為CheckMate-078的關(guān)鍵、隨機III臨床研究，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者^[3]。

廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）主席吳一龍教授對此表示：

在全球大多數(shù)國家和地區(qū)，納武利尤單抗已成為二線非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。納武利尤單抗的上市毋庸置疑將成為中國癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，有望填補國內(nèi)免疫腫瘤治療的市場空白，為更多中國晚期NSCLC患者帶來長期生存的希望。

CheckMate-078研究是第一個在中國啟動的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國患者，其主要終點為總生存期（OS）^[1]。

圖1 CheckMate-078研究中納武利尤單抗注射液組與化療組總生存期對比

該研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗注射液在以下五個方面優(yōu)勢顯著^[1]：

1. 中位總生存期：納武利尤單抗注射液組12個月，化療組9.6個月（圖1）；

2. 死亡風(fēng)險：與化療組比，納武利尤單抗注射液可降低32%的死亡風(fēng)險和23%的疾病進(jìn)展風(fēng)險;

3. 客觀緩解率：納武利尤單抗注射液組17%，化療組4%;

4. 中位持續(xù)緩解時間：納武利尤單抗注射液組尚未達(dá)到，化療組為5.3個月;

5. 安全性：3/4級副作用比例，納武利尤單抗注射液組僅為10%，化療組47%。

研究結(jié)果證實，對于經(jīng)治中國非小細(xì)胞肺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，納武利尤單抗注射液治療有效率更高、生存獲益顯著、且副作用更小。

二

用真實世界數(shù)據(jù)說話

O藥讓晚期NSCLC患者5年OS提高3倍

早期隨機對照試驗多在高度選擇同質(zhì)的人群中進(jìn)行，但臨床中卻會用于更廣泛的患者。PD-1抑制劑在真實世界實踐中的表現(xiàn)究竟如何，與臨床試驗相比，究竟是大同小異還是有云泥之別？

在全球現(xiàn)有的PD-1抑制劑中，O藥是公開發(fā)布真實世界數(shù)據(jù)最多的PD-1抑制劑。基于此前法國、意大利、西班牙、俄羅斯、阿根廷及中國臺灣的EAP，納武利尤單抗均被證實療效和安全性與既往臨床試驗一致。

此外，在PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌方面，納武利尤單抗也是目前唯一有最長隨訪生存數(shù)據(jù)的PD-1抑制劑。Journal of Clinical Oncology發(fā)布的CA209-003臨床研究5年隨訪結(jié)果表明，經(jīng)過5年隨訪，多線治療失敗的晚期肺癌患者使用O藥治療，16%的患者依然健在，稱得上是臨床“治愈”。而之前，晚期肺癌患者的5年生存率只有不足5%^[4]。

圖2 CA209-003研究中納武利尤單抗注射液組總體人群的OS率

數(shù)據(jù)結(jié)果表明^[2]：

1. 納武利尤單抗注射液的5年生存率達(dá)16%（圖2），鱗癌和非鱗癌幾乎相近；

2. 納武利尤單抗注射液的中位總生存期達(dá)到9.9個月；

3. PD-L1表達(dá)越高，生存期越長，PD-L1表達(dá)超過50%的13名患者，5年生存率達(dá)43%，意味著接近一半的患者可以活過5年。

作為納武利尤單抗注射液治療非小細(xì)胞肺癌的首個臨床試驗，CA209-003研究清晰的顯示出免疫治療隨訪后期的“生存拖尾效應(yīng)”，也是其區(qū)別于傳統(tǒng)療法的重要特質(zhì)，即免疫治療一旦起效，部分病友就能實現(xiàn)臨床“治愈”，也就是說長期不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長期生存^[2]。

三

關(guān)注“中國特色”未盡需求

O藥在肝癌胃癌領(lǐng)域蓄勢待發(fā)

自2014年7月成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，納武利尤單抗在其它癌種的應(yīng)用也不斷擴大。截至目前，已在全球超過65個國家及地區(qū)獲批，涉及肺癌（非小細(xì)胞、小細(xì)胞）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的9個瘤種，是目前獲批適應(yīng)證最多的PD-1抑制劑。

在中國，除已獲批的肺癌適應(yīng)證以外，納武利尤單抗還有26項臨床研究項目正在進(jìn)行中，覆蓋包括肝癌、胃癌、食管癌等在內(nèi)的多個瘤種。

中國是肝病大國。全球每年新出現(xiàn)的肝癌患者中，有一半以上發(fā)生在中國^[5]。由于大多數(shù)肝癌患者診斷時已至晚期，不適合進(jìn)行根治性手術(shù)。此外，由于潛在的肝損傷和肝硬化，以及腫瘤對當(dāng)前化療制劑不敏感，致使術(shù)后短期預(yù)后效果不甚理想^[6]。加之過去十年，系統(tǒng)治療（化療和靶向藥物）研發(fā)進(jìn)展緩慢，肝癌患者對創(chuàng)新治療方案可謂“望眼欲穿”。

盡管目前暫無PD-1抑制劑在中國大陸獲批肝癌適應(yīng)證。但2017年9月，Opdvio通過快速審評，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于接受過索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，成為首個也是目前唯一在此適應(yīng)證上獲FDA批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物，為肝癌患者打開了一扇“新窗”。

這項獲批是基于一項名為CheckMate-040臨床試驗，主要針對納武利尤單抗注射液單臂治療晚期肝細(xì)胞癌的I/II期劑量遞增及擴展臨床試驗，包括慢性病毒性肝炎患者，入組的既有未接受過索拉非尼治療的患者（一線治療），也有以往接受過索拉非尼治療的患者（二線治療），旨在評價納武利尤單抗注射液的療效和安全性^[7]。

1

根據(jù)ASCO2017年會上公布的結(jié)果顯示：隨訪時間12.9個月，未接受過索拉非尼治療的患者，使用納武利尤單抗注射液的一年生存率達(dá)到73%，接受過索拉非尼的患者一年總生存率則達(dá)到60%（圖3）。

在長期獲益方面，未接受過索拉非尼治療中位OS達(dá)到28.6個月，接受過索拉非尼治療中位OS為15.6個月，患者獲益顯著^[5]。

圖3 Checkmate-040研究中納武利尤單抗注射液組索拉非尼初治和經(jīng)治患者的OS率

2

并且，在接受過索拉非尼治療的患者當(dāng)中，療效評價為穩(wěn)定（SD）的患者，中位總生存達(dá)到了16.7個月^[8]。

3

在腫瘤緩解的患者（療效評價為完全緩解CR和部分緩解PR）中，緩解持續(xù)時間（DOR）也很長，其中未接受過索拉非尼治療的患者DOR為17個月，接受過索拉非尼治療的患者DOR為16.6-19個月。

4

安全性方面，納武利尤單抗注射液治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，目前未出現(xiàn)新的安全警示。在II期試驗中，納武利尤單抗注射液組的3-4級不良反應(yīng)：未接受索拉非尼治療的患者為29%，既往接受索拉非尼治療的患者為18%^[5]。

當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)顯示，在晚期肝癌中，納武利尤單抗注射液療效顯著持續(xù)，總生存獲益趨勢令人鼓舞，安全性也能得到保證。值得關(guān)注的三個關(guān)鍵點^[5]：

1. 在此次研究中，中國人在內(nèi)的亞洲患者占到近50%，實驗結(jié)果顯示療效和全球患者無差別；

2. 無論患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能從納武利尤單抗注射液中獲益；

3. 不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)的患者都能從納武利尤單抗注射液中獲益。

在美國拿下肝癌適應(yīng)證之后，納武利尤單抗還在加拿大、中國臺灣、中國香港等國家和地區(qū)被批準(zhǔn)上市。迄今為止，納武利尤單抗仍是全球唯一一個拿下肝癌適應(yīng)證的PD-1抑制劑。

而在東亞人群中高發(fā)瘤種 —— 胃癌方面，納武利尤單抗也已斬獲了日本的“通行證”，被批準(zhǔn)用于化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌?；谝豁椚虢M人群來自日本、韓國及中國臺灣 的III期研究—— ATTRACTION-2（ONO-4538-12）結(jié)果^[9]：

1. 在既往接受過2線或2線以上化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的亞洲患者當(dāng)中， 納武利尤單抗注射液單抗的客觀有效率(ORR)為11%，DOR為9.5個月；

2. 納武利尤單抗注射液組12個月總生存率顯著高于安慰劑組，兩組總生存率分別為26.2%和10.9%；患者死亡風(fēng)險顯著降低了37%；

3. 納武利尤單抗注射液的3-4級不良反應(yīng)僅為10%；

4. 納武利尤單抗注射液組因治療相關(guān)不良事件所致的停藥率僅為3%；安慰劑組為2%。

基于越來越多臨床試驗數(shù)據(jù)的結(jié)果，免疫腫瘤（I-O）藥物逐漸被證實有望為不同瘤種的癌癥患者打開通往生命希望的大門。愿在不久的將來，“滾蛋吧，腫瘤君！”這一夢想可以照進(jìn)現(xiàn)實，更多癌癥患者能自信從容地“與時光為伍”。

參考文獻(xiàn)

1. 陳萬青等.2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析.中華腫瘤雜志.2018;40(1):5-13

2. Baohui Han, WCLC presentation in 2015

3. Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. AACR 2018; Abstract CT114.

4. Five-year follow-up from the CA209-003 study of nivolumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer: Clinical characteristics of long-term survivors. 2017 AACR Annual Meeting. Abstract CT077. Presented April 3, 2017.

5. 王黎君等. 1990年與2013年中國人群肝癌疾病負(fù)擔(dān)研究. 中華流行病學(xué)雜志 , 2016 , 37 (6) :758-762

6. 中華人民共和國衛(wèi)生部, 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）, 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2011, 16(10)

7. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502

8. Anthony B. El-Khoueiry et al, ASCO-GI 2018, Abstract 475

9. Kang YK et al, Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471