糖尿病及其慢性并發(fā)癥已成為危害人類健康的重要原因，是2l世紀(jì)全球重大的公共衛(wèi)生問題。然而，糖尿病尤其是2型糖尿病起病隱匿，往往在出現(xiàn)并發(fā)癥時才被診斷。目前，人群中糖尿病診斷率遠(yuǎn)低于實際患病率。。因此，迫切需要提高糖尿病的診斷效率，以便及時進行干預(yù)，改善患者的預(yù)后。

40多年來，隨著人們對糖尿病認(rèn)識的不斷深入糖尿病的診斷方法亦發(fā)生了相應(yīng)的變化。1965年在世界衛(wèi)生組織(WHO)首次領(lǐng)布的糖尿病報告中，僅依據(jù)臨宋持點進行分類，而沒有提及診斷的血糖界值。直到l980年WHO的第2次報告才提出診斷糖尿病的血糖切點，并在以后的30年間WHO對糖尿病的分型和診斷不斷進行完善。血漿葡萄糖測定是常用的糖尿病診斷方法，包括空腹血糖(FPG)、隨機血糖、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。HbA是反映既往2～3個月平均血糖水平的指標(biāo)，用于評估長期血糖控制狀況，是決定是否需要調(diào)整治療方案的重要臨床依據(jù)。長期以來不推薦采用HbA診斷糖尿病，其主要原因是HbA：的檢測不夠標(biāo)準(zhǔn)化。近年，HbA的標(biāo)準(zhǔn)化檢測在全球不斷完善，尤其是在2003年建立了一種新的更特異的檢測參照，促進了對HbA．作為糖尿病篩查和診斷方法的重新評估。

一、Hb檢測方法的變遷及全球標(biāo)準(zhǔn)化

自20世紀(jì)60年代后期對HbA進行描述以來，由于糖基化的生物化學(xué)、臨床需求和管理的多樣性，建立了多種HbA。的檢測方法。根據(jù)檢測原理不同，HbA的測定方法分為二大類，一類是根據(jù)血紅蛋白(Hb)所帶電荷不同來區(qū)分An與A包括離子交換高效液相色譜法、毛細(xì)血管電泳法、等電聚焦法等；另一類是利用HbA與非HbA的分子結(jié)構(gòu)差異來區(qū)別，多采用親和色譜法和免疫化學(xué)方法。目前最常用的是離子交換高效液相色譜法，其精密度高、重復(fù)性好，且操作簡單，已被臨床廣泛采用。

盡管1984年就有學(xué)者提出了HbA標(biāo)準(zhǔn)化測定的問題，但直到1993年糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(DCCT)的結(jié)果發(fā)布后，才開始受到關(guān)注’。1993年美國臨床化學(xué)協(xié)會(AACC)成立分委會開展了糖化血紅蛋白(GHb)測定的標(biāo)準(zhǔn)化工作，使不同實驗室(方法)的結(jié)果可溯至DCCT的參考結(jié)果，1996年由美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計劃(NGSP)指導(dǎo)委員會完成標(biāo)準(zhǔn)化工作。2000年美國90％實驗室以HbA報告糖化血紅蛋白的結(jié)果，所有參加NGSP活動的實驗室測定結(jié)果的批內(nèi)CV小于5％，HbA。結(jié)果與靶值的偏差小于0．8％。由于缺乏全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化手段，各國均使用自己的檢測方法，缺少初級和次級參照物。1995年國際臨床化學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(IFCC)成立了專門的工作組，目的是研發(fā)HbA測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)方法，研究一個可供追溯的參照系統(tǒng)。2007年8月美國糖尿病協(xié)會(ADA)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)、IFCC和國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)就HbA檢測的國際標(biāo)準(zhǔn)化達成了一致意見L5J。IFCC研發(fā)的新的參考方法僅測定一種確定的HbA，使HbA檢測的標(biāo)準(zhǔn)化更加統(tǒng)一(以mmol／mol為單位)。A報告結(jié)果必須采用IFCC單位(mmol／mo1)，NGSP的單位(％)必須采用IFCC．NGSP換算公式進行計算；如果正在進行的“平均血糖研究”得出了優(yōu)先一特異的標(biāo)準(zhǔn)，那么由A檢測結(jié)果計算而得的A平均血糖(ADAG)值應(yīng)該作為A結(jié)果的一部分一并報告；在指導(dǎo)臨床治療方面，血糖值和ADAG應(yīng)該以IFCC單位及測得的NGSP單位表示。2010年5月ADA、EASD、IDF、國際兒童和青少年糖尿病協(xié)會(ISPAD)及IFCC發(fā)表了2010年全球HbA標(biāo)準(zhǔn)化測定共識，指出HbA。的檢測必須在世界范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化，包括參照系統(tǒng)和數(shù)值報告；IFCC的參考系統(tǒng)是唯一能夠滿足標(biāo)準(zhǔn)化要求的方法?；谏鲜霰尘埃覀兺扑]采用結(jié)合NGSP標(biāo)準(zhǔn)化的HbA。結(jié)果來估計平均血糖水平，目前實驗室應(yīng)該采用離子交換高效液相色譜法檢測HbA，但需參加衛(wèi)生管理部門的質(zhì)控。

二、HbA診斷糖尿病的循證依據(jù)

2009年ADA、EASD及IDF組成了國際專家委員會，在復(fù)習(xí)了來自埃及、Pima印第安人、全美健康和營養(yǎng)調(diào)查的3項橫斷面流行病學(xué)資料的基礎(chǔ)上發(fā)布了一份應(yīng)用HbA診斷糖尿病的報告，指出采用HbA6．5％識別存在進展型視網(wǎng)膜病變風(fēng)險的患者，并由此診斷糖尿病時，具有足夠的敏感性和特異性J。2010年ADA已將HbA≥6．5％納入糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)j，2011年WHO推薦HbA。6．5％作為糖尿病的診斷切點L9j。同時，國際專家委員會報告HbA介于6．1％至6．5％之間，進展為糖尿病的風(fēng)險較高。

由于HbA，值存在種族差異，因而其診斷糖尿病的最佳切點也可能因種族而異。1999年至2004年的全美健康和營養(yǎng)調(diào)查表明，HbA≥6．5％是診斷美國人糖尿病的最佳切點103。而來自1988年至1994年的全美第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查資料發(fā)現(xiàn)，HbA．6．1％識別糖尿病的敏感性與特異性存在種族差異，其敏感性從非西班牙白人的58．6％到墨西哥美國人的83．6％，而特異性從非西班牙黑人的93．0％到非西班牙白人的98．3％不等¨。來自加拿大的多種族研究發(fā)現(xiàn)，HbA，識別糖尿病的最佳切點是5．9％，敏感性及特異性分別為75．0％與79．1％。中國香港的中國人群研究發(fā)現(xiàn)，若以餐后2h血糖(2hPG)11．1mmol／L作為參照，HbA6．1％識別糖耐量受損(IGT)高危人群的敏感性和特異性分別為77．5％與78．8％13]。與其相似，日本的研究發(fā)現(xiàn)HbA6．1％適于識別糖尿病及預(yù)測大血管并發(fā)癥。

近年，國內(nèi)學(xué)者也開展了相應(yīng)的研究，探討在中國人群中應(yīng)用HbA，診斷及篩查糖尿病的價值。包玉倩等的4886例社區(qū)人群研究結(jié)果表明，HbA6．3％判斷糖尿病的準(zhǔn)確度與FPG7．0mmolZL相似。然而，在糖尿病高危人群中，以HbA。6．3％診斷糖尿病要顯著優(yōu)于FPG7．0mmol／L及HbAc6．5％(66．9％對54．4％，53．7％)。此外，該研究尚見到HbA5．9％篩查糖尿病的敏感性與特異性達到最佳平衡點，分別是77．7％與78．2％。周翔海等¨。。的研究發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)人群中HbA。6．0％是篩查糖尿病的最佳切點，敏感性80．0％，特異性89．8％。胡耀敏等對糖尿病高危人群的研究也提示HbA，6．1％可以作為篩查糖尿病的最佳切點。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的侯佳寧等對2型糖尿病人群的橫斷面分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HbA達到6．5％時，視網(wǎng)膜病變的患病率急劇增高，這在本期刊登的3篇論著0中也有昕反映。

盡管目前公認(rèn)的診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)是OGTI'，然而，Ealovega等的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在糖果病篩查中，采用OGTI'者不足l％，F(xiàn)PG僅為3％，而95％采用了敏感性較低的測定隨機血漿葡萄糖的方法，可見對采血時點的特珠要求限制了FPG及OGTI'的廣泛直用。從實用的角度來看，以HbA診斷糖屎病方便易，亍。首先，測定FPG或進行OGTr均需患者至少禁食8h以上，舌者還要耗時至少2h，當(dāng)受檢者不愿接受這些檢測要求時，反而減少了診斷機會。而HbA。、可以任意時問采血，患者不必空腹或怍特殊準(zhǔn)備，可在就診當(dāng)天即作出診斷。其次，F(xiàn)PG或OGTT可受短期生活方式改變的影響，如檢查前的飲食狀況及活動量。相反，HbA．的結(jié)果卻不受上述因素的影響，可以準(zhǔn)確地反映過去2～3個月的長期血糖狀況。正是由于HbA在診斷和篩查中的價值有了越來越多的證據(jù)，再加之其在臨床應(yīng)用的便利性和穩(wěn)定性，使得HbA不僅作為監(jiān)測血糖變化、預(yù)測并發(fā)癥風(fēng)險和轉(zhuǎn)0-5的指標(biāo)，更在糖尿病診斷方面顯露出廣闊的前景23,24"。

三、HbA的影響因素

應(yīng)用HbA．：診斷糖尿病時尚需考慮影響HbA，。、檢測結(jié)果的因素：(1)血紅蛋白的更新速度對HbA數(shù)值的影響，任何可以引起紅細(xì)胞平均壽命增加的因素都會增加HbA的濃度且不依賴于血糖水平，如脾腫大、脾切除會減慢紅細(xì)胞的清除，再生障礙性貧血時網(wǎng)織紅細(xì)胞生成受損。任何可能縮短紅細(xì)胞壽命的因素可降『氐HbA如溶血性貧血，因為未成熟紅細(xì)胞中的血紅蛋白和周圍葡萄糖結(jié)合少?；顒有猿鲅獣咕W(wǎng)織紅細(xì)胞的生成增加，從而減少紅細(xì)胞的平均壽命，接受透析治療尿毒癥患者紅細(xì)胞壽命縮短。(2)藥物因素，如維生素C、維生素E、大劑量的水楊酸鹽促紅細(xì)胞生成素治療者及氯苯砜可使測定結(jié)果降低。(3)HbA存在種族差異，并且獨立于血糖水平。糖尿病預(yù)防計劃(DPP)和糖尿病轉(zhuǎn)-5進展(ADOPT)研究均發(fā)現(xiàn)美籍黑人的HbA比白人高0．4％～0．7％：不同種族問HbA差異的程度還有侍于進一步研究“。。。(4)樣本貯存時間與溫度，HbA測定結(jié)果可隨樣本貯存時間的延長而逐漸升高。離子交換色譜法在任何溫度下穩(wěn)定性相對較好。大多數(shù)檢測方法的樣本可在一70~C保存1年，全血樣本可在4保存l周，在室溫條件下，僅能保存數(shù)天。在37條件下，未經(jīng)處理的全血樣本穩(wěn)定性差，有效保存時間均小于ld：

總之，從糖尿病診斷方法的演變可以發(fā)現(xiàn)，糖尿病的診斷不應(yīng)僅限于發(fā)生癥狀性高血糖相關(guān)的血糖切點，更應(yīng)聚焦于糖尿病的不良后果，即與慢性并發(fā)癥相關(guān)的血糖水平。HbA具有便利、穩(wěn)定等特點，可以作為現(xiàn)有糖尿病診斷方法的有效補充。但在實際應(yīng)用中，要充分考慮檢測費用問題、血紅蛋白病或其他干擾因素的影響，一些偏遠(yuǎn)地區(qū)因條件限制無法進行HbAM測定。此外，由于血漿葡萄糖水平與HbA的測定方法及臨床意義不盡相同，以HbA檢出的糖尿病人群與OGTT檢出者并不完全重疊。HbA診斷糖尿病的切值全球是否能夠統(tǒng)一，還有待于檢測的進一步標(biāo)準(zhǔn)化。國內(nèi)現(xiàn)有的研究大多為HbA與OGTI"診斷糖尿病的對比研究，因此，尚需進行大樣本前瞻性研究，獲取HbA，判斷糖尿病慢性并發(fā)癥的特異性切點，為確定中國人HbA．診斷糖尿病的適宜切點提供證據(jù)。