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作者：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 包玉倩
糖化血紅蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖與血紅蛋白游離氨基發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)的產(chǎn)物，反映檢測前2~3個月的平均血糖水平。自1968年Rahbar［1］在糖尿病患者的紅細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)HbA1c，并證明其與糖尿病密切相關(guān)，至今已40多年，在此期間，經(jīng)過全世界科學(xué)家和臨床醫(yī)師的反復(fù)探索、研究和實踐，人們對HbA1c應(yīng)用的認(rèn)識越來越深入和全面。HbA1c不僅是目前國際公認(rèn)的糖尿病血糖控制與監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)，而且大量臨床研究表明其與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來HbA1c的臨床應(yīng)用已逐漸拓展至糖尿病的篩查、診斷及預(yù)測等方面。
一、HbA1c與糖尿病血糖控制和慢性并發(fā)癥
糖尿病防治領(lǐng)域最具里程碑意義的兩項研究——糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）及英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均證實以HbA1c為目標(biāo)的強化血糖控制可降低糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險［2-3］，從而明確了HbA1c與糖尿病慢性并發(fā)癥的密切關(guān)系，確立了HbA1c作為衡量血糖控制水準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)的地位。此后國際上圍繞HbA1c與糖尿病慢性并發(fā)癥涌現(xiàn)了大量的多中心臨床研究，進(jìn)一步驗證了HbA1c在血糖監(jiān)測和控制中的重要性。
DCCT及UKPDS研究顯示糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險均隨HbA1c的升高而升高，UKPDS研究還發(fā)現(xiàn)HbA1c每降低1%，微血管終點事件發(fā)生風(fēng)險可降低37%［2-3］。1項來自馬來人的研究顯示檢測輕度及中度視網(wǎng)膜病變的HbA1c合適切點分別為6.6%及7.0%［4］。2009年國際專家委員會總結(jié)了來自埃及、Pima印第安人、全美健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）3項流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，指出HbA1c 6.5%可識別存在進(jìn)展型視網(wǎng)膜病變風(fēng)險的患者［5］。Detect-2研究對來自5個國家的9項研究進(jìn)行了綜合分析，得出HbA1c 6.4%是判斷糖尿病視網(wǎng)膜病變的切點［6］。侯佳寧等［7］對中國2型糖尿病患者的研究顯示，HbA1c≥6.5%的患者視網(wǎng)膜病變患病率急劇增加；并指出病程≤5年、5~10年及≥10年的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變顯著增加的切點分別為8.1%、6.1%和5.6%。糖尿病治療和血管保護(hù)行動：百普樂與達(dá)美康緩釋片對照評估研究 (ADVANCE)顯示，5年隨訪時強化治療組HbA1c水平明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（6.5%比7.3%），同時微血管終點事件發(fā)生率明顯較標(biāo)準(zhǔn)治療組降低，其中主要是糖尿病腎病發(fā)生率明顯降低［8］。
糖尿病大血管并發(fā)癥是糖尿病致殘、致死的主要原因。Selvin等［9］對糖尿病患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的相對風(fēng)險分別增加15%和18%，發(fā)生外周動脈疾病的RR分別增加32%和28%。芬蘭1項10年前瞻性研究顯示，基線時HbA1c≥6.5%的女性10年后發(fā)生心血管事件的相對風(fēng)險為［2.99(2.50~3.56)］［10］。Ray等［11］對5項心血管終點事件前瞻性研究共3萬多名研究對象的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強化治療組的HbA1c較標(biāo)準(zhǔn)治療組平均降低0.9%，而非致死性心肌梗死降低17%，心血管事件發(fā)生率降低15%。
二、HbA1c在糖尿病診斷中的應(yīng)用
（一）HbA1c診斷糖尿病的切點
傳統(tǒng)的糖尿病篩查和診斷的主要方法是血糖測定，包括空腹血糖（FPG）、隨機血糖及口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）負(fù)荷后血糖（2 h PG）等。這些指標(biāo)的變異度高，影響因素多，重復(fù)性差，且FPG和OGTT檢查需至少空腹8 h，準(zhǔn)備及操作要求高。此外，糖尿病的核心問題是其慢性并發(fā)癥，是長期高血糖作用的結(jié)果，而血糖測定僅反映檢測瞬間的血糖水平，無法體現(xiàn)糖尿病“慢性高血糖”的特點。鑒于傳統(tǒng)糖尿病診斷方法缺點多和漏診率高，迫切需要一個簡便易行、準(zhǔn)確、可重復(fù)性高的診斷方法的出現(xiàn)。
早在1997年，美國糖尿病學(xué)會（ADA）已認(rèn)識到采用HbA1c診斷糖尿病的可能性及優(yōu)越性，然而，由于當(dāng)時HbA1c檢測尚缺乏統(tǒng)一及標(biāo)準(zhǔn)化的方法，因此未推薦用于糖尿病診斷。近年來，隨著HbA1c檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化工作的開展，才將HbA1c作為糖尿病診斷方法一事提上議程。2009年由ADA、歐洲糖尿病學(xué)會（EASD）、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）組成的國際專家委員會依據(jù)來自埃及、Pima印第安人、NHANES 3項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，提出HbA1c 6.5%可以識別進(jìn)展型視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險，診斷糖尿病具有足夠的敏感性和特異性，一致同意推薦其為糖尿病診斷切點，并發(fā)布了工作報告［5］。2010年ADA正式確定將HbA1c≥6.5%作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［12］。2011年世界衛(wèi)生組織（WHO）也正式推薦HbA1c 6.5%作為糖尿病的診斷切點［13］。
（二）HbA1c診斷切點的種族差異
HbA1c具有種族差異，目前推薦的HbA1c診斷切點是基于HbA1c與進(jìn)展型糖尿病視網(wǎng)膜病變的良好相關(guān)性，然而不同種族和人群的HbA1c最佳切點可能具有差異。Olson等［14］入選了不同種族人群來判斷應(yīng)用ADA推薦的HbA1c 6.5%標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病的準(zhǔn)確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c 6.5%標(biāo)準(zhǔn)在黑人中假陽性率較高（為1.8%），而白人中假陰性率較高（達(dá)78%）。Davidson和Schriger［15］以NHANES-III為研究人群，發(fā)現(xiàn)不同種族人群間HbA1c水平差異較大，最終建議使用HbA1c 7.0%為診斷標(biāo)準(zhǔn)以降低假陰性率。來自加拿大多種族研究發(fā)現(xiàn)HbA1c 6.1%是識別糖尿病的合適切點［16］。另一項來自日本的研究見到HbA1c 6.1%適于識別糖尿?。?7］。
與此同時，國內(nèi)學(xué)者就中國人群應(yīng)用HbA1c診斷糖尿病作了大量的研究。周翔海等的研究表明北京社區(qū)人群中HbA1c 6.0%是識別新診斷糖尿病的最佳切點，敏感性和特異性分別為80.0%和89.8%［18］。來自青島2332名社區(qū)居民的研究提示HbA1c識別糖尿病的最佳切點為5.6%，低于ADA推薦的6.5%［19］。包玉倩等［20］對4886名上海社區(qū)人群的研究結(jié)果表明，HbA1c 6.3%診斷糖尿病的準(zhǔn)確度與FPG 7.0 mmol/L者相似；若在糖尿病高危人群中，HbA1c 6.3%診斷切點要明顯優(yōu)于FPG 7.0 mmol/L及HbA1c 6.5%。此外，也有學(xué)者認(rèn)為中國人群中診斷糖尿病的HbA1c最佳切點分別為6.1%和6.2%［21-22］。由于國內(nèi)目前的研究均是HbA1c與OGTT診斷糖尿病切點的對比研究，尚缺乏大樣本人群HbA1c與糖尿病特異性慢性并發(fā)癥的資料。此外，HbA1c的測定方法也未在全國范圍內(nèi)達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，故目前不推薦HbA1c作為我國糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。
三、HbA1c對糖尿病的預(yù)測價值
眾所周知，血糖調(diào)節(jié)受損（IGR）的人群，包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）及糖耐量異常（IGT）人群，日后進(jìn)展為糖尿病患者的可能性顯著高于普通人群。中國大慶糖尿病預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，90%的IGT人群將于20年后發(fā)生糖尿?。?3］。大慶研究、美國糖尿病預(yù)防項目及芬蘭糖尿病預(yù)防研究等大型長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期人群早期生活方式干預(yù)可顯著降低糖尿病及心血管事件的發(fā)生風(fēng)險［23-25］。因此，篩查糖尿病前期人群并對其早期開展生活方式干預(yù)對于控制糖尿病的流行和發(fā)展具有十分重要的意義。
IGR人群的定義也是基于血糖水平的，但HbA1c對于預(yù)測糖尿病發(fā)生的重要價值早已為研究者們重視。Edelman等［26］隨訪研究發(fā)現(xiàn)隨著基線HbA1c水平的升高，3年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率顯著升高，在HbA1c≤5.5%的人群中發(fā)生率僅為每年0.8%，而在HbA1c 6.5%~6.9%的人群中平均每年高達(dá)18%，基線HbA1c是新發(fā)糖尿病最強的預(yù)測因子。日本1項研究將HbA1c 5.8%作為正常上限，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線HbA1c ≥5.8%的人群，無論FPG水平如何，7年后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險是HbA1c <5.8%者的2倍［27］。Heianza等［28］研究發(fā)現(xiàn)5年隨訪時新發(fā)糖尿病患者中有86%基線時存在糖代謝異常（FPG 5.6~6.9 mmol/L或HbA1c 5.7%~6.4%），單純HbA1c 5.7%~6.4%與單純空腹血糖異常（FPG 5.6~6.9 mmol/L）5年后發(fā)生糖尿病的危險比近似，而聯(lián)合HbA1c與FPG可有效檢測出更多糖尿病的高危人群。有學(xué)者綜合分析了16項有關(guān)HbA1c預(yù)測糖尿病發(fā)生的研究，發(fā)現(xiàn)HbA1c 5.5%是糖尿病發(fā)生率顯著升高的轉(zhuǎn)折點，HbA1c 6.0%~6.5%發(fā)生糖尿病的危險性最高［29］。
2009年國際專家委員會在推薦HbA1c≥6.5%為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時，還特別指出HbA1c 6.0%~6.4%的人群是發(fā)展為糖尿病的高危人群，建議及早進(jìn)行干預(yù)［5］。由于6.0%～6.4%這一區(qū)間會遺漏大量的IFG與IGT人群，因此2010年ADA報告中將此范圍擴大到HbA1c 5.7%~6.4%，并與IFG、IGT人群并列為糖尿病高危人群［12］。由此可見HbA1c升高對預(yù)測糖尿病的重要性，因此對尚未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群，即使血糖不高而僅HbA1c升高也要引起高度重視，及早干預(yù)，延緩甚至避免其進(jìn)展為糖尿病。
四、HbA1c與糖尿病篩查
與糖尿病診斷相比，篩查糖尿病的目的是篩選出糖尿病患者或高危對象，以進(jìn)一步檢查或干預(yù)。因此與診斷方法相比，篩查注重的是高敏感性而非特異性。由于行OGTT準(zhǔn)備及操作較復(fù)雜、耗時、相對昂貴，依從性較差，目前較多采用FPG為篩查方法，單純FPG篩查會遺漏大量僅2 h PG升高的患者，因此敏感性低。HbA1c操作簡單易行，可重復(fù)檢測，適于大型篩查工作。
2007年，Buell等［30］樣本量達(dá)4935人的分析顯示，若以FPG≥7.0 mmol/L為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，以HbA1c 5.8%為篩查切點的敏感性和特異性可達(dá)86%和92%。Saudek等［31］建議使用HbA1c人群平均值±2個標(biāo)準(zhǔn)差（6.0%）為糖尿病的篩查切點。國內(nèi)學(xué)者以O(shè)GTT為金標(biāo)準(zhǔn)，證實單用FPG或HbA1c篩查的敏感性較低，而聯(lián)合FPG≥6.1 mmol/L及HbA1c≥6.1%篩查糖尿病的敏感性及特異性可達(dá)96.5%和96.3%，聯(lián)合FPG≥5.6 mmol/L及HbA1c≥5.6%篩查IGT的敏感性和特異性可達(dá)87.9%和82.4%［32］?；谥袊鐓^(qū)人群的研究顯示HbA1c 5.9%篩查糖尿病的敏感性與特異性達(dá)到最佳平衡點，分別為77.7%與78.2%［20］。由此可見，2010年ADA篩查糖尿病高危人群的標(biāo)準(zhǔn)——HbA1c 5.7%～6.4%與FPG 5.6～6.9 mmol/L或2 h PG 7.8～11.0 mmol/L［12］有較大的實用價值。
五、正確對待HbA1c的檢測結(jié)果
HbA1c的臨床應(yīng)用優(yōu)勢凸顯。首先檢測不需空腹采血，檢測前不用做特殊的準(zhǔn)備工作，可提高受檢者的依從性。其次，短期生活方式的改變不會影響HbA1c水平的變化，不受短期節(jié)食或運動的影響。此外，HbA1c反映的是慢性高血糖狀態(tài)，與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性更為顯著。
不過HbA1c的檢測結(jié)果也易受到外界因素的影響：（1）血紅蛋白的更新速度，任何可以影響紅細(xì)胞平均壽命的因素都會改變HbA1c的濃度且不依賴于血糖水平。（2）藥物因素，如維生素C、維生素E、大劑量的水楊酸鹽、促紅細(xì)胞生成素治療者及氨苯砜可使測定結(jié)果降低［33］。（3）HbA1c存在種族差異，且獨立于血糖水平。（4）樣本貯存時間與溫度，HbA1c測定結(jié)果可隨樣本貯存時間的延長而逐漸升高。（5）HbA1c還可能隨著年齡增長而增高。此外，因為HbA1c是反映長期血糖平均水平的指標(biāo)，如果患者近1~2個月內(nèi)才出現(xiàn)血糖異常， HbA1c并不能完全反映患者現(xiàn)階段的血糖水平。對于血糖急驟上升的1型糖尿病患者，HbA1c也無法反映其急速的血糖變化，故聯(lián)合血糖檢測依然十分必要。
總之，HbA1c已從單一的血糖監(jiān)測指標(biāo)延伸至糖尿病的預(yù)測、篩查、診斷等各個方面，是集多種功能為一體的復(fù)合指標(biāo)。HbA1c的標(biāo)準(zhǔn)化檢測正在全球范圍不斷完善，關(guān)于不同國家和種族的HbA1c診斷切點也得到了廣泛關(guān)注和論證。相對而言，我國各地區(qū)HbA1c檢測標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，尤其是偏遠(yuǎn)地區(qū)可能還無法進(jìn)行HbA1c檢測，HbA1c診斷糖尿病切點也未能確定，尚需要大樣本研究為確定中國人HbA1c診斷糖尿病的適宜切點提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，HbA1c在糖尿病診斷、篩查及預(yù)測中的應(yīng)用尚有時日。
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