國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程委員會(huì)官方學(xué)術(shù)公眾號(hào)

在美國，ICAD引起的缺血性卒中約占10%，而在亞洲，這一比例＞50%。并且從一項(xiàng)有關(guān)卒中病例的尸檢研究顯示，無明顯狹窄但存在相關(guān)癥狀的顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊的檢出率接近6%，這提示我們ICAD的真實(shí)發(fā)病率可能更高。

不同人種間ICAD發(fā)病率的差異可能與危險(xiǎn)因素、生活習(xí)慣以及基因傾向性有關(guān)。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括年齡、合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征，久坐以及吸煙史等。近期的研究顯示，與ICAD嚴(yán)重程度有關(guān)的生物標(biāo)記物可能包括低水平血清脂連素、高水平載脂蛋白B/AI以及脂蛋白a。既往認(rèn)為可反映糖尿病嚴(yán)重程度的糖化血紅蛋白則并不在其中。

在管腔評(píng)價(jià)上，盡管DSA是金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)性和接近2%的并發(fā)癥發(fā)生率注定其無法作為常規(guī)診斷手段。TCD和MRA對ICAD有較好的陰性預(yù)測值（85% vs 87%），但陽性預(yù)測值不高（50% vs 66%）。而CTA的敏感度和特異度＞95%，且優(yōu)于TOF MRA，或許是不錯(cuò)的選擇。

另外在管壁評(píng)價(jià)上，尚無可以明確區(qū)分斑塊與血栓、血管痙攣、血管炎以及早期煙霧綜合征的有效手段。目前應(yīng)用較多的是高分辨率磁共振，顱內(nèi)動(dòng)脈管壁偏心增厚伴纖維帽強(qiáng)化對于ICAD有提示意義，但其準(zhǔn)確性仍需確認(rèn)。

準(zhǔn)確識(shí)別ICAD卒中機(jī)制是治療的關(guān)鍵。例如，抗凝治療可使心房功能障礙性ICAD患者獲益，而對隱源性卒中作用不大。研究一般認(rèn)為癥狀發(fā)生與斑塊破裂、內(nèi)出血及血栓形成有關(guān)。上述變化可導(dǎo)致血栓栓塞、穿支動(dòng)脈閉塞、管腔狹窄及灌注不足。因此ICAD患者的卒中機(jī)制包括低灌注、動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞、穿支病變以及混合機(jī)制。影像上的梗死模式可幫助醫(yī)師推測卒中機(jī)制。例如，分水嶺區(qū)梗死提示低灌注機(jī)制；多發(fā)皮質(zhì)梗死多為栓塞機(jī)制；而單發(fā)、深部梗死則可能是穿支病變。

SPARCL（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）研究顯示，對于大動(dòng)脈病變患者，相較于安慰劑，阿托伐他汀可有效降低卒中復(fù)發(fā)率。但該證據(jù)統(tǒng)計(jì)效力不高，需進(jìn)一步研究得出明確結(jié)論。

SAMMPRIS研究30天并發(fā)癥發(fā)生率：支架 vs 藥物=14.7% vs 5.8%（P=0.002）；VISSIT：支架vs藥物=24.1% vs 9.4% （P=0.05）。兩大RCT中顱內(nèi)支架表現(xiàn)實(shí)在是糟糕，因此，對于癥狀性ICAD患者，當(dāng)前指南反對將顱內(nèi)支架作為首選治療方式。

不可否認(rèn)，近年來藥物治療有了長足的進(jìn)步。例如WASID研究（2005年）中，30天卒中復(fù)發(fā)或死亡的比例為10.7%，1年25%。而SAMMPRIS（2011年），30天為5.8%，1年12.6%。但真實(shí)世界果真如此么？近期一項(xiàng)觀察性研究顯示，癥狀性ICAD患者，即使接受最佳藥物治療，卒中復(fù)發(fā)率仍接近20%。究其原因：1. SAMMPRIS研究入組的是卒中后30天內(nèi)的患者，因此入組前發(fā)生的缺血事件并未記錄在內(nèi)；2. 與真實(shí)世界相比，臨床試驗(yàn)中患者的藥物依從性和生活方式的調(diào)整可能更好。

關(guān)于卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，WASID研究的結(jié)果包括狹窄程度、缺血事件后早期入組、血壓高及側(cè)支代償差等。但注意，該研究入組的患者并未接受目前所謂的最佳藥物治療，因此適用性有限。而SAMMPRIS研究顯示，藥物組患者卒中復(fù)發(fā)與既往影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)腦梗以及入組時(shí)未應(yīng)用他汀藥物有關(guān)。其中，病變位于頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈且既往有分水嶺區(qū)梗死的患者，卒中復(fù)發(fā)率顯著升高（26.4% vs 10.4%；P=0.045）。同時(shí)，灌注檢查也顯示灌注不足者卒中復(fù)發(fā)率高。VERITAS (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke Study)研究也得出了類似的結(jié)果。該研究應(yīng)用定量MRA評(píng)價(jià)椎基底動(dòng)脈狹窄或閉塞患者遠(yuǎn)端基底動(dòng)脈的血流情況，發(fā)現(xiàn)灌注不足是后循環(huán)缺血事件復(fù)發(fā)最明顯的危險(xiǎn)因素。

目前正在進(jìn)行的MyRIAD (Mechanisms of Early Recurrence in Intracranial Atherosclerotic Disease; URL: https://. Unique identifier: NCT02121028) 研究，前瞻性納入癥狀性ICAD患者行無創(chuàng)性評(píng)價(jià)，包括使用定量MRA評(píng)價(jià)靶動(dòng)脈前向血流、PWI評(píng)價(jià)遠(yuǎn)端灌注、屏息TCD評(píng)價(jià)血管反應(yīng)性、TCD證實(shí)動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞等，來尋找卒中復(fù)發(fā)的臨床或影像學(xué)預(yù)測因子。

急性大動(dòng)脈閉塞后制定治療決策時(shí)，越來越多的用到腦灌注成像。如DAWN研究中，采用RAPID軟件進(jìn)行自動(dòng)分析，尋找灌注/梗死不匹配者進(jìn)行機(jī)械取栓，可成功使患者獲益。

不完全等同于急性大動(dòng)脈閉塞，急性癥狀性ICAD患者缺血半暗帶的確切定義目前尚存爭議。病變位于前循環(huán)還是后循環(huán)、原位狹窄程度、成像距起病時(shí)間---不同情形下，判定低灌注的量化參數(shù)也會(huì)發(fā)生變化。

合并ICAD的患者，原位狹窄急性加重時(shí)對遠(yuǎn)端血流的影響類似于大血管急性閉塞，此時(shí)，兩者缺血半暗帶的定義可視為一致。近期一項(xiàng)有關(guān)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的灌注研究同樣應(yīng)用了RAPID軟件，發(fā)現(xiàn)23%的患者存在灌注/梗死不匹配。而灌注不佳的患者神經(jīng)功能惡化的比例更高（50% vs 13%；P=0.05）。此時(shí)，判定缺血半暗帶的閾值為Tmax＞6s，類似于急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞，但其準(zhǔn)確性尚需進(jìn)一步證實(shí)。

對于癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的治療策略，作者建議如下表：

對于部分動(dòng)脈粥樣硬化性卒中亞型的患者，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷可穩(wěn)定急性期癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，降低TCD上微栓子信號(hào)，從而降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。CHANCE研究的亞組分析顯示，對于CYP2C19（細(xì)胞色素P450 2C19）突變基因攜帶者，氯吡格雷及常規(guī)雙抗作用不佳。因此，此類患者可考慮應(yīng)用其它不依賴CPY（細(xì)胞色素酶系）途徑的抗血小板藥物，如替格瑞洛。

Alirocumab是一種非經(jīng)腸道攝入的PCSK9單克隆抗體抑制劑，即使在應(yīng)用最大劑量他汀時(shí)，仍可進(jìn)一步降低LDL水平。冠脈相關(guān)研究表明，在他汀降脂基礎(chǔ)上加用alirocumab，可降低嚴(yán)重心血管事件及缺血性卒中發(fā)病率(HR, 0.73; 95% CI, 0.57–0.93)。需進(jìn)一步明確，在使用他汀的基礎(chǔ)上加用alirocumab或其它PCSK9抑制劑，對于卒中二級(jí)預(yù)防的安全性及有效性，尤其是對于癥狀性ICAD患者。

為癥狀性ICAD患者指派一名醫(yī)療保健教練，以確保藥物依從性、風(fēng)險(xiǎn)因素控制以及包括體育活動(dòng)在內(nèi)的生活方式改變。與歷史對照組相比，這樣做可有效降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，多學(xué)科卒中預(yù)防門診有助于此類患者獲得更好地卒中二級(jí)預(yù)防。

最佳藥物治療可穩(wěn)定血管病變、防止遠(yuǎn)端栓塞或穿支閉塞，進(jìn)而降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此對動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞或穿支病變導(dǎo)致的卒中更有效。而對于存在遠(yuǎn)端灌注不足的患者，盡管藥物治療同樣可以穩(wěn)定斑塊、減少栓子形成，卻無法在短時(shí)間內(nèi)改善組織灌注。此時(shí)血運(yùn)重建可能會(huì)使此類患者獲益。事實(shí)上，SAMMPRIS的亞組分析顯示，與藥物治療相比，前循環(huán)分水嶺區(qū)梗死的患者行支架治療時(shí)，終點(diǎn)事件發(fā)生率更低（18.2% vs 26.4%; P=0.25），盡管該結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。COSS（Carotid Occlusion Surgery Study）研究顯示，頸動(dòng)脈閉塞且合并灌注不足的患者，搭橋效果并不優(yōu)于單純藥物。雖然頸動(dòng)脈完全閉塞與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化可能存在相同的卒中機(jī)制，但兩者血運(yùn)重建的方式不同。因此，COSS研究的失利并不能抹殺血運(yùn)重建治療ICAD的可能。

SAMMPRIS和VISSIT兩大RCT中，癥狀性ICAD血管內(nèi)治療的安全性是個(gè)大問題。兩者圍手術(shù)期并發(fā)癥分別高達(dá)15%和25%，且兩大試驗(yàn)均未對患者的灌注情況進(jìn)行分層。而WEAVE研究術(shù)后3天并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.6%，這可能與病人篩選（癥狀性、藥物治療無效），支架時(shí)機(jī)（責(zé)任事件后≥7天）以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)要求提高有關(guān)。此外，近期機(jī)械取栓的相關(guān)研究顯示，合并ICAD的急性大動(dòng)脈閉塞患者，支架取栓后補(bǔ)救性的行血管成形或支架置入術(shù)是安全的，且預(yù)后良好。

如果早期灌注影像能夠?qū)ΠY狀性ICAD患者神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，那么便可用于識(shí)別最佳藥物治療無效的亞組人群。如果此人群預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)高于SAMMPRIS和VISSIT中30天時(shí)血管內(nèi)治療的并發(fā)癥發(fā)生率，便有必要進(jìn)一步評(píng)估血管內(nèi)治療的安全性和有效性。因此，未來可在前瞻性的隊(duì)列研究中進(jìn)一步明確低灌注是否可作為神經(jīng)功能惡化的預(yù)測因子，并在此基礎(chǔ)上對患者進(jìn)行分層，篩選出低灌注者進(jìn)行介入干預(yù)試驗(yàn)。