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感染性疾病全球現狀

根據世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年統(tǒng)計數據，在導致人類死亡的前10種疾病中，下呼吸道感染仍是最致命的ID疾病，2016年在全世界造成300萬人死亡；2000至2016年間，腹瀉死亡人數減少了近100萬，但在2016年仍然導致140萬人死亡；同期，結核病死亡人數亦有所減少，但死亡人數仍為130萬；人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病雖不再居于死因的前10位，2016年死亡人數仍為100萬，而2000年為150萬。2018年WHO數據顯示，全球每年有近3000萬例Sepsis發(fā)生，可能導致600萬人死亡，此類患者更多分布于低-中收入國家［1-2］。

ID診療困難，已成為全球性重大課題，與如下諸多因素相關：

（1）目前已知的ID病原眾多，至少包括細菌、真菌、病毒、寄生蟲、朊毒體等；

（2）人體各種組織和器官均可能發(fā)生感染，且表現各異；

（3）至今仍無任何一種診斷技術和方法能幫助臨床醫(yī)生做到病原學完全確診；

（4）細菌耐藥帶來的治療失敗和高昂費用日益突出。

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感染性疾病診療的思考

科學技術進步帶來的醫(yī)學發(fā)展為ID臨床診療提供的幫助，使得臨床醫(yī)生面對患者時多數情況下不再束手無策，特別是基于循征醫(yī)學支持的臨床路徑、診療規(guī)范或指南對ID患者預后的良性影響日益得到重視。

即使像金黃色葡萄球菌菌血癥這種一度被認為預后很差的疾病，經過引入干預模式（應用恰當抗菌藥物、心臟超聲、咨詢感染?？漆t(yī)生），患者病死率仍可大幅下降［3］。

不難發(fā)現，3項重要干預措施中，感染專科醫(yī)生的角色至關重要。

2002年嚴重急性呼吸綜合征(SARS)發(fā)生以后，我國很多二級以上醫(yī)療機構設置了ID?？疲两袢晕磾[脫以治療病毒感染和急性發(fā)熱為主要范疇的局面，導致對更多見的細菌、真菌等ID診療能力不足。

因此，我們擬從以下幾方面對ID的臨床診療進行總結。

病史采集和體格檢查對于ID的診斷和經驗性治療是決定性的，尤其對于不明原因發(fā)熱患者、重癥感染患者等。

Morgan等［4］通過大宗文獻復習發(fā)現，73%（56%～94%）的診斷可基于病史給出，另有4%～17%可基于體格檢查給出，并不需要更多的輔助診斷方法；該研究還發(fā)現，在4億次診療記錄中，有近一半患者是因癥狀就診。

然而醫(yī)生們接受的傳統(tǒng)培訓通常是基于疾病而非癥狀進行診斷的，因此醫(yī)生應進行必要的反思和培訓，培訓重點應為基于患者癥狀和體征進行診斷，這樣不僅可更早確定病因，還可避免不必要的醫(yī)療資源浪費。

在病史采集和體格檢查方面，提倡臨床醫(yī)生在必要時對《診斷學》進行復習。臨床上，一些ID的癥狀和體征是非常典型的，如流行性腦脊髓膜炎的皮疹、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎、皮膚壞疽、麻疹、傷寒和斑疹傷寒、梅毒、帶狀皰疹、金黃色葡萄球菌和真菌（如念珠菌、毛霉菌）感染以及感染性心內膜炎的皮膚表現等，再如右下腹麥氏點壓痛、Murphy征、腦膜刺激征、神經病理反射等對疾病的診斷價值等。

對于ID患者來說，宿主因素和危險因素是不同的，前者為“內因”，一旦存在則發(fā)生機會性感染的概率極大；后者則為“外因”，即使存在，也不一定發(fā)生相應感染。

宿主因素特指免疫缺陷或免疫抑制治療（如大劑量使用糖皮質激素、T細胞受體抗體或白細胞介素-2受體抗體、放-化療導致的中性粒細胞缺乏）導致的免疫功能低下以及移植物抗宿主病(GVHD)，患者容易發(fā)生機會性感染［5］，特別是依賴細胞免疫防御的感染如真菌（特別是絲狀真菌）、結核分枝桿菌、耶氏肺孢子菌、巨細胞病毒再活躍復制并致病等［6］。危險因素如中心靜脈插管導致患者發(fā)生菌血癥的風險增加，但該類型感染可通過感染控制措施落實到位而達到“零”發(fā)生。

臨床上應區(qū)別對待宿主因素和危險因素，二者不可混為一談。對于存在明確宿主因素的患者，原則上可對非確診患者進行ID（特別是侵襲性真菌病）搶先治療或經驗治療；而對于僅具備危險因素的患者，是不允許進行類似臨床實踐的。

雖然多種病原微生物可致病，但了解獲得感染的途徑（即發(fā)生特點）對評估可能病原并及時開始抗感染治療至關重要。

如溺水后發(fā)生的肺炎，多為細菌和尖端賽多孢混合感染，即使缺乏后續(xù)微生物學證據，也應給予相應治療；接觸禽類（如鴿子）后發(fā)生的肺部陰影或中樞神經系統(tǒng)感染，多需考慮隱球菌致病的可能；經常泡溫泉或居家泡泡浴后出現的肺炎，多需考慮非結核分枝桿菌感染。

人體局部感染灶可能形成菌血癥（繼發(fā)性），中心靜脈插管亦可導致菌血癥（原發(fā)性），此類患者一旦血培養(yǎng)結果陽性，特別是金黃色葡萄球菌、腸桿菌、念珠菌等培養(yǎng)陽性，均應高度重視對可能形成遷徙病灶的后續(xù)評估，如中樞神經系統(tǒng)、實體器官、心臟、眼睛、骨骼等部位。一旦發(fā)現遷徙病灶，不僅需要重新評估藥物的局部治療濃度，整體治療決策亦應進行相應調整。

臨床上，總有一些ID可通過對感染部位的準確評估進行可能病原菌的推測：

社區(qū)發(fā)生的尿路感染，70%以上是大腸埃希菌導致的；

社區(qū)發(fā)生的腦膜炎，80%以上是由肺炎鏈球菌或腦膜炎雙球菌導致的；

丹毒的主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌；

牙源性或耳源性感染導致的腦膿腫常常是需氧菌和厭氧菌的混合感染；

腹腔感染幾乎總是伴隨厭氧菌的混合感染等。

了解以上信息，對于初始經驗治療方案的制定往往是決定性的，值得多加積累。

雖然至今仍缺乏隨機對照研究證實重癥感染患者實施降階梯治療的有效性，但毋庸置疑的是，對于感染嚴重程度的優(yōu)先評估及治療方案的相應調整（選擇廣譜-強效抗菌藥物）是經驗性治療重癥ID成功的關鍵。

畢竟，醫(yī)生們面對重癥ID患者時并無試錯的機會，在并不明確是否為耐藥菌感染時，經驗覆蓋耐藥菌的治療是最符合患者治療利益的選擇。

關于多重耐藥菌（MDRO）感染或定植風險因素的研究較多，結論基本一致，如曾經住院、3個月內使用過抗菌藥物、接受侵入性操作等。

但對于不具備風險因素患者推測為非MDRO感染的臨床價值仍值得探討。畢竟，社區(qū)獲得的野毒株細菌感染發(fā)生時，是否總是敏感菌致病，仍無統(tǒng)一結論；更多研究認為，即使是野毒株感染，仍有耐藥株存在并致病的可能。

因此，對于不具備MDRO風險因素的重癥感染者，仍需考慮患者的治療利益，給予廣譜-強效抗菌藥物治療［7-9］。

雖然在我國大型醫(yī)院反復出入院的患者中嚴格區(qū)別社區(qū)和醫(yī)療相關感染（舊稱醫(yī)院感染）越來越困難，但仍有必要進行嘗試。

不僅對是否需要抗菌譜覆蓋耐藥細菌進行判斷，對可能的病原菌判斷也是有幫助的。

比如，醫(yī)療感染中最常見類型包括中心靜脈插管相關血流感染、手術部位感染、呼吸機相關肺炎、尿管相關尿路感染等，前兩者以革蘭陽性球菌為主（特別是耐藥菌），后兩者以革蘭陰性桿菌為主，如非發(fā)酵細菌中的不動桿菌、銅綠假單胞菌以及腸桿菌科細菌。

而且，一旦確認為醫(yī)療相關感染，其致病菌通常具有某種類聚特點，且其既往藥敏結果對本次感染治療的借鑒價值巨大，這是內部數據指導初始抗菌藥物選擇的有益實踐。

毫無疑問，血培養(yǎng)對于任何ID患者都是最為關鍵的診斷和評估方式，應作為包括ID疑似病例在內感染的常規(guī)檢查，但對于單純性尿路感染或輕癥社區(qū)獲得性肺炎等患者則不應常規(guī)實施。

對于擬診感染性心內膜炎的患者，經食道超聲檢查的價值顯然高于經胸超聲；懷疑中樞神經系統(tǒng)感染時，增強磁共振成像和擴散加權成像通常情況下較CT能提供更多的影像信息；PET/CT對感染性病灶（甚至包括感染性心內膜炎在內）的評估價值已得到越來越多的臨床認可；肺部真菌病患者的影像學評估間隔通常不少于1個月。

這些不同評估方式的選擇，不僅對疾病診斷有重要價值，也同時符合衛(wèi)生經濟學的要求，值得臨床借鑒。

毋庸置疑，任何標本培養(yǎng)結果的正確解讀，其陽性率和藥敏數據是否值得臨床參考使用，取決于該標本的取材方式和送檢是否規(guī)范。

以血培養(yǎng)為例，雖然凝固酶陰性葡萄球菌是公認的最常見污染菌，若同時采集的兩套標本（兩個穿刺點）均回報為凝固酶陰性葡萄球菌，則該菌菌血癥的診斷正確性達60%以上，而若3套標本（3個穿刺點）均回報為凝固酶陰性葡萄球菌，則該菌菌血癥的診斷正確性高達100%。

仍以血培養(yǎng)為例，為證實持續(xù)菌血癥的存在（如感染性心內膜炎或細菌性血管瘤），不同時間采集或延長采血間隔＞12 h（如24 h）采集的血培養(yǎng)發(fā)現同一種細菌是感染性心內膜炎Duke診斷標準的主要指標之一。

同樣需要重視的是，血培養(yǎng)標本采集后，應盡快行血培養(yǎng)，不具備條件的，應在室溫下暫時保存等待轉運。

目前，問題最為突出的是呼吸道標本和尿液標本的采集，對于不同采集方式獲得的標本，其定量培養(yǎng)的診斷閾值完全不同，應高度重視。

因此，應授權臨床微生物科制定并實施“微生物標本拒收標準”［10］，不斷規(guī)范臨床檢測方法，提高檢測結果的可借鑒性，為臨床治療方案提供數據支持。

臨床上，診斷ID病原的快速方法為革蘭染色以及組織切片或印片的特殊染色，尤其是無菌部位或無菌方法獲得的標本。

對于取材規(guī)范的標本，染色發(fā)現革蘭陽性球菌（鏈狀排列/成對排列）、革蘭陽性桿菌（粗大/棒狀）、革蘭陰性球菌（球菌/球桿菌）、革蘭陰性桿菌（粗大桿菌/短小桿菌）、是否存在分隔的菌絲以及角度等，對于病原菌的判斷和后續(xù)抗感染方案具有決定性意義，而可涂片標本的快速診斷值得臨床廣泛采用。

此外，特征性的眼底病變（焰火狀出血/奶酪樣滲出/粟粒樣結節(jié)/Roth斑），肺部影像學不同滲出表現、空氣-新月征以及結節(jié)特點等，亦應歸入快速診斷方法，對推測ID的病原學具有重大價值。

而有研究［11］表明，免疫層析試驗、聚合酶鏈式反應（PCR）檢測技術等均可作為快速診斷方法，但考慮到技術復雜、結果解讀困難以及費用高昂等問題，目前尚不宜進行臨床推廣。

在可預期的未來，下一代測序技術對ID精準診斷的價值巨大。目前已在腦脊液檢查、輔助中樞神經系統(tǒng)感染（尤其是病毒）診斷方面獲得了廣泛驗證和采用［12-13］。

該技術對于不可重復獲得的標本、不可體外培養(yǎng)的病原、混合感染、少見病原的診斷尚需更多臨床研究進行廣泛驗證，值得期待。

需注意的是，在該技術仍存在流程中不可避免污染而導致背景菌混雜的情況下，如果臨床醫(yī)生對檢測結果沒有預判，而僅僅應用“大海撈針”式的診斷思維，其檢測結果不僅不能幫助診斷，甚至可能存在誤導。

因此，對該技術在ID病原診斷方面的臨床應用至少應注意以下幾個問題：

（1）對致病病原菌如麻風分枝桿菌、結核分枝桿菌等的診斷價值大，尤其是來自無菌部位的標本；

（2）檢測結果為陰性時診斷價值大，前提是臨床醫(yī)生對病原的預判心中有數；

（3）無菌部位標本檢測結果發(fā)現復數菌對于混合感染尤其是免疫缺陷患者的臨床診斷價值大。

對于醫(yī)療相關感染，不同部位的常見致病菌分布通常具有類聚特點，細菌耐藥特點更是具有相似性甚至致病菌本身就是同源微生物，流行病學和藥敏數據無疑十分重要。

但對分離病原及藥敏進行分析的合理時間間隔截至目前仍缺乏足夠的研究證據。國際上往往根據細菌威脅程度、數據分析范圍和目的決定，比如，碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌的數據分析、發(fā)布、共享，多以每個月為時間間隔［14］。

鑒于國內現狀，對微生物檢測結果的分析存在以下諸多亟需解決的問題：缺乏拒收標本的明確標準而導致檢測結果不可靠、無法區(qū)別感染來源（社區(qū)/醫(yī)院）、數據結果不按標本類型分類分析等。這些問題和局限性的存在，導致很多大樣本的微生物流行病學數據參考性差，指導意義有限。

經驗性抗感染治療是臨床，尤其是初治的重癥感染患者，最為常見的抗感染模式，任何診斷方法均不可能替代醫(yī)生根據病史、查體等因素作出的判斷。

需要注意的是，這樣的經驗并非有限的個人經驗，而是基于循征醫(yī)學證據制定的權威指南指導下的個體化實踐經驗。不斷更新的指南本身即意味著醫(yī)學發(fā)展與進步，進而為患者的診療帶來獲益［15］。

病原針對性治療是臨床重要的治療策略，鑒于病原診斷的不可預期（陽性率還普遍較低）、不確定、滯后、藥敏檢測過程中主觀選擇導致的可能誤差、多種微生物可能同時致病時判斷困難、僅為體外試驗結果等原因，醫(yī)生們對病原的針對性治療，需要平衡患者獲益。

抗菌藥物的合理應用大多離不開以下幾個方面：藥代/藥效動力學(PK/PD)、藥物相互作用、治療藥物監(jiān)測（TDM）。

天花的消滅無疑是人類對感染采取主動預防與控制措施而獲得成功的典范。

然而，截至目前，更多的感染仍不能通過疫苗加以預防和控制，特別是醫(yī)療相關感染，比如呼吸機相關肺炎、中心靜脈插管相關血流感染、尿管相關尿路感染、手術部位感染等。

這些感染，只有通過規(guī)范醫(yī)務人員的每一次操作、遵從控制環(huán)節(jié)要求、改變行為，才能達到減少發(fā)生甚至不發(fā)生的目的，最終達到減少抗菌藥物的使用并遏制細菌耐藥過快產生。

歐美國家對感染控制的落實深入且務實，取得了很好的結果，值得我們學習，比如中心靜脈導管相關血流感染的發(fā)生率在國外一些醫(yī)院已長期保持“零”的記錄。

感染控制的嚴格落實對于控制耐藥細菌的流行、致病具有至關重要的意義，其價值高于抗菌藥物管理帶來的對耐藥細菌的遏制效果。例如，對碳青霉烯類耐藥腸桿菌控制的12個關鍵環(huán)節(jié)中，11個是針對感染控制的要求［14］。

影響ID診療的因素很多，即使無菌部位標本檢測結果為陽性，也需要結合患者疾病特點、細菌特點、可能獲得感染途徑的常見病原特點等進行綜合分析，以盡可能區(qū)別標本污染或感染。對于非無菌部位標本的檢測結果還應區(qū)別是否為定植菌的可能。對于存在免疫抑制或免疫缺陷的患者，多種病原感染、多個部位不同病原感染的可能是存在的，基于確定發(fā)現的病原治療還應密切關注其臨床效果，考慮到不確定因素，及時甄別，及時治療。

感染科醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)是與其他專業(yè)交叉大，需要掌握豐富的專業(yè)知識，如臨床微生物、病理、影像、臨床藥學、解剖、病生理等，其他?？迫缟窠泝韧饪?、心胸內外科、腹部外科、骨科、婦產科、兒科等亦非常重要。但在職業(yè)積累過程中，各種因素的限制是客觀存在的。

在梅奧診所這樣美國排名第一的醫(yī)院，對感染科醫(yī)生必須掌握的能力進行了清晰的介紹，具體如下：

從這些疾病診療能力的要求中，不難發(fā)現，其基本上包括了感染科醫(yī)生應該具備的職業(yè)素養(yǎng)，值得我們認真思考、努力積累、不斷完善。

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小結

ID依舊是威脅人類健康的重要疾病，其診療需要多學科密切合作，以規(guī)范為基礎，以個體化為目標，在平衡衛(wèi)生經濟學要求的前提下，不斷引入循證證據支持的有效技術、方法和藥物治療等手段。一名合格的感染科醫(yī)生需要廣泛學習和掌握多種臨床知識，不斷提高職業(yè)素養(yǎng)，為做好ID的診療打下堅實基礎。

參考文獻略