圖為葉定偉（右）正在進(jìn)行手術(shù)

“由于人口基數(shù)大和老齡化趨勢明顯，我國前列腺癌的年死亡人數(shù)接近5.2萬人，為美國前列腺癌的年死亡人數(shù)的兩倍。因此，如何降低我國前列腺癌死亡率是迫在眉睫的問題。”前不久，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤多學(xué)科綜合診治團(tuán)隊(duì)首席專家葉定偉在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示，前列腺癌是我國男性發(fā)病率位列第六的惡性腫瘤，也是近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤。

可喜的是，近日，葉定偉研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了中國前列腺癌患者DNA修復(fù)相關(guān)基因胚系變異特征，填補(bǔ)了我國在高致死性前列腺癌研究領(lǐng)域的空白，為精準(zhǔn)治療高致死性前列腺癌提供了有力條件。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《歐洲泌尿外科學(xué)》。

個(gè)體差異性大

“與其他惡性實(shí)體腫瘤相比，前列腺癌具有巨大的個(gè)體差異。”葉定偉告訴記者，盡管大多數(shù)前列腺癌“相對溫和”，但是其中也潛藏著一部分兇猛類型。

既往研究表明，攜帶胚系DNA修復(fù)基因致病突變的前列腺癌惡性程度高，且對現(xiàn)行治療方法反應(yīng)不佳，致死率高，這種類型被稱為高致死性前列腺癌。而對該類型前列腺癌的攻關(guān)，勢必會有利于降低前列腺癌的整體死亡率。

隨著腫瘤學(xué)領(lǐng)域中TOPARP-A、TRITON2以及TOPARP-B等多項(xiàng)研究結(jié)果公布，業(yè)內(nèi)專家證實(shí)了高致死性前列腺癌患者也可從針對性的靶向治療獲益。

但遺憾的是，我國在該領(lǐng)域的研究相對滯后。目前，我國前列腺癌患者基因變異特征，特別是最受關(guān)注的DNA修復(fù)相關(guān)基因胚系變異比例以及其與西方患者差異的研究長期處于空白階段。

為了突破這項(xiàng)瓶頸，葉定偉研究團(tuán)隊(duì)近年來基于大樣本中國前列腺癌人群，繪制出了中國前列腺癌患者胚系DNA修復(fù)基因突變譜。研究人員發(fā)現(xiàn)，中國轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中胚系DNA修復(fù)基因突變率為12%，早期局限性前列腺癌患者中胚系DNA修復(fù)基因突變率為8.1%。此外，該研究還證實(shí)，雖然中西方前列腺癌發(fā)病率差異較大，但我國患者中胚系DNA修復(fù)基因突變的高致死性前列腺癌比例則與歐美人群相仿。

防治須從精準(zhǔn)入手

“這項(xiàng)研究結(jié)果對于中國前列腺癌的精準(zhǔn)防治策略有重要指導(dǎo)意義?！比~定偉表示，胚系DNA修復(fù)基因突變是可遺傳的突變，可導(dǎo)致發(fā)生前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，明確中國前列腺癌患者胚系DNA修復(fù)基因突變譜并準(zhǔn)確識別突變攜帶者，對建立家庭的預(yù)防策略、早診早治，防治前列腺癌以及相關(guān)惡性腫瘤有重要意義。

另一方面，通過早期識別，有助于找到疾病“發(fā)展兇猛”的突變攜帶者，并且可以有機(jī)會參加PARP抑制劑、免疫治療等多項(xiàng)個(gè)體定制的臨床試驗(yàn)，讓每個(gè)高度惡性的患者從初診即獲得最佳的精準(zhǔn)治療，而不是在“標(biāo)準(zhǔn)方案”治療下等待疾病的進(jìn)展。

隨著第二代測序技術(shù)（NGS）在前列腺癌診療中愈加廣泛地應(yīng)用，前列腺癌精準(zhǔn)診治策略已使越來越多的患者受益。已有的研究已表明，對于同源重組修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，可從奧拉帕利和鉑類化療藥物中獲益；針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抗體，未經(jīng)篩選的前列腺癌患者受益有限，然而錯(cuò)配修復(fù)缺陷及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型前列腺癌患者則可接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療。

除提示藥物敏感性，NGS基因檢測對于驅(qū)動(dòng)基因突變患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)估也有重要作用。如何利用NGS精準(zhǔn)定位可使前列腺癌患者獲益的同時(shí)避免過度檢測，以及針對突變基因進(jìn)行解讀提供后續(xù)診療建議，進(jìn)而為中國前列腺癌患者制定個(gè)體化的治療方案，這是每位臨床醫(yī)師面臨的重要問題。

精準(zhǔn)診治模式有待推廣

為此，2018年，中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會前列腺癌學(xué)組組織專家撰寫了《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》，以規(guī)范并促進(jìn)NGS基因檢測在前列腺癌診療中的應(yīng)用。

“除大量的科學(xué)研究，我們還需要大量的臨床時(shí)間來將前列腺癌精準(zhǔn)治療策略落到實(shí)處?！比~定偉強(qiáng)調(diào)。

據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)門診去年已經(jīng)正式開診。至此，泌尿腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式正式與患者“面對面”：每個(gè)星期五的上午，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的多名資深腫瘤遺傳咨詢師，面向所有泌尿腫瘤患者或者對遺傳性泌尿系統(tǒng)腫瘤有疑問的患者、家屬，提供泌尿腫瘤相關(guān)的精準(zhǔn)治療和遺傳咨詢。

“本次有關(guān)中國前列腺癌患者DNA修復(fù)相關(guān)基因胚系變異特征的最新研究，既是對于《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》的最佳實(shí)踐，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)門診工作的升華。”葉定偉說，“前列腺癌精準(zhǔn)診治模式的推廣需要全國各地泌尿外科領(lǐng)域?qū)＜业墓餐瑓⑴c，我們也致力于將該模式變得可推廣、可復(fù)制，讓每位前列腺癌患者都能享受到精準(zhǔn)化的健康管理與醫(yī)療服務(wù)?！保◤埶棘| 黃辛）

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