脊索瘤和軟骨肉瘤是罕見的伴有高的進(jìn)展率或復(fù)發(fā)率局部進(jìn)襲性（aggressive）的顱底腫瘤。最終，腫瘤的死亡率很高，除非其對(duì)包括一次或多次的手術(shù)切除術(shù)，分割放射治療，和立體定向放射外科(SRS)治療多模式治療選項(xiàng)有應(yīng)答反應(yīng)。立體定向放射外科(SRS)已成為脊索瘤和軟骨肉瘤手術(shù)切除失敗后復(fù)發(fā)或殘留性病變的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。本報(bào)告探討立體定向放射外科(SRS)治療這些顱底腫瘤的作用。

脊索瘤放射外科治療

脊索瘤是浸潤(rùn)性腫瘤，具有較高胡復(fù)發(fā)率。它們起源自脊索胡胚胎殘留和顯示出硬膜上皮間質(zhì)胡分化。50 ~ 60%的患者脊索瘤發(fā)生在骶尾部區(qū)域，25-35%發(fā)生在顱底區(qū)域，而15%發(fā)生在脊柱。雖然從純組織學(xué)的角度來看，一般認(rèn)為脊索瘤屬于良性腫瘤的范疇，，因?yàn)樗鼈兊那忠u性性質(zhì)、局部骨質(zhì)破壞、高復(fù)發(fā)率，和在極少數(shù)情況下，有轉(zhuǎn)移的可能性，它們往往在行為上像惡性腫瘤。他們的發(fā)病率被認(rèn)為是百萬分之一。

脊索瘤的治療

原發(fā)性顱內(nèi)脊索瘤是典型的治療處理是采用根治性手術(shù)切除并在后續(xù)應(yīng)用分割放射治療(RT)或立體定向放射外科(SRS)治療。完全切除卻沒有明顯的并發(fā)癥的發(fā)生率是不可能的，因?yàn)檫@些腫瘤往往包繞關(guān)鍵部位的血管和顱神經(jīng)，或附著在腦干上。復(fù)發(fā)的腫瘤的治療更具挑戰(zhàn)性，顯然有更糟糕的是總體的結(jié)果。脊索瘤被認(rèn)為是抗放射性的腫瘤，需要累積的分割放射治療劑量超過60Gy以降低復(fù)發(fā)率。然而，這樣的劑量是由常規(guī)適形光子放射治療提供的，可能超過鄰近腫瘤的血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的耐受。立體定向分割放射治療使用高能光子或分割帶電荷的粒子輻射(通常是質(zhì)子)是兩種最常用的放射治療脊索瘤形式。Munzenrider和Liebsh報(bào)道3年的局部腫瘤率為67-88%，5年的局部腫瘤率為46-73%，10年的局部腫瘤率為54%。5年的總體生存活率為67-81%，10年的總體生存率為54%。這樣的結(jié)果可能優(yōu)于脊索瘤接受常規(guī)光子放射治療后所報(bào)告的結(jié)果。應(yīng)用碳離子放射治療, Castro等報(bào)道5年的局部腫瘤控制率和總體生存率分別為63%和75%。SChulz-Ertner等人報(bào)道了96例脊索瘤患者接受碳離子放射治療得到的5年局部腫瘤控制和總生存率分別為70%和88.5%。包括視神經(jīng)的神經(jīng)病變的RTOG/EORTC 3級(jí)遲發(fā)的毒副反應(yīng)占4.1%。較小的顳葉損傷(RTOG/EORTC 1-2級(jí))發(fā)生率為7.2%。質(zhì)子分割放射治療（RT）仍然是一個(gè)相對(duì)昂貴的策略，在時(shí)間范圍內(nèi)只有在有限數(shù)目的地方可以實(shí)施。

立體定向放射外科治療脊索瘤

立體定向放射外科（SRS）被認(rèn)為是治療脊索瘤的一種微創(chuàng)性替代治療選擇(表1)。立體定向放射外科（SRS）似乎在治療在既往手術(shù)切除后的相對(duì)較小的殘留或復(fù)發(fā)的脊索瘤方面特別有價(jià)值。放射外科常結(jié)合放射治療使用，或作為放射治療的推量治療. Krishnan等使用立體定向放射外科（SRS）治療25例顱底脊索瘤患者。治療5年后的腫瘤控制率為52%，無邊緣復(fù)發(fā)的腫瘤控制率為32%。腫瘤邊緣劑量≥15Gy與較長(zhǎng)期的腫瘤控制率顯著相關(guān)。Hasegawa等進(jìn)行27例脊索瘤患者的立體定向放射外科（SRS）治療。他們報(bào)告中位隨訪期超過59個(gè)月，5年局部腫瘤控制和總體生存率分別為42%和80%。在他們的研究系列中，只有腫瘤體積< 20 cm³ 與較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著相關(guān)。一名患者出現(xiàn)癥狀性放射副反應(yīng)(ARE)，在這種情況下出現(xiàn)感覺喪失。Liu等報(bào)告28例殘留顱底脊索瘤患者接受了中位邊緣劑量為12.7Gy的立體定向放射外科治療。平均腫瘤體積為11.4±7.4 cm³。5年總體生存率和治療后的腫瘤控制率分別為75.8&%和21.4%。沒有嚴(yán)重的放射副反應(yīng)的報(bào)道。Kano等報(bào)道6例參與中心的結(jié)果，有71例經(jīng)確認(rèn)的接受伽瑪?shù)斗派渫饪?Gamma Knife SRS)治療脊索瘤的患者。中位立體定向放射外科靶區(qū)體積為7.1 cm³(范圍0.9 -109 cm³)，中位腫瘤邊緣劑量為15.0Gy(范圍9-25Gy)。在立體定向放射外科（SRS）治療后的中位隨訪期為5年(0.6-14年)，有23名患者死于腫瘤進(jìn)展。全組立體定向放射外科（SRS）治療后5年精算總體生存率為80%。沒有接受過分割放射治療（RT）的患者 (n =50例)腫瘤控制率較高(93%)。既往接受過放射治療的患者(n = 21例)腫瘤控制率降低到43%。與較長(zhǎng)時(shí)間的患者生存相關(guān)的因素包括年齡越年輕，初次診斷到接受立體定向放射外科治療之間的間隔越長(zhǎng)，無既往放射治療（RT）史， < 2處顱神經(jīng)功能障礙，以及較小的腫瘤體積。全組的立體定向放射外科（SRS）治療后5年所治療的腫瘤控制率為66%(既往未接受過放射治療組的腫瘤控制率為69%，既往接受過放射治療組的腫瘤控制率為62%)。與降低腫瘤控制相關(guān)的重要的因素包括年齡較大，復(fù)發(fā)的腫瘤，既往接受過放射治療和較大的腫瘤體積。57例有治療前的神經(jīng)功能障礙的患者中有17 例(30%)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的改善。65例臨床隨訪患者中31例(48%) 仍維持穩(wěn)定，但17例(26%)神經(jīng)系統(tǒng)的功能最終惡化。8例惡化是由于所治療的腫瘤的進(jìn)展，其中3例與鄰近腫瘤進(jìn)展有關(guān)，4例患者與治療的放射副反應(yīng)（ARE）相關(guān)，2例病人與治療后的腫瘤進(jìn)展和放射副反應(yīng)（ARE）均有關(guān)。

小結(jié)

最大程度的安全地切除應(yīng)是脊索瘤的首要的初始治療方法。質(zhì)子放射治療繼續(xù)在一些中心得到提倡，是因?yàn)?/span>所謂的(proported)在治療如脊索瘤等罕見腫瘤的過程中放射生物學(xué)的有效性會(huì)有提高。此外，質(zhì)子放射治療得到提倡是因?yàn)樗某?/span>口(腦干)劑量（exit [brainstem] dose.）較低。仔細(xì)劑量計(jì)劃及降低鄰近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的受照劑量是必要的部分是否使用粒子束(特別是通過顳葉的入口劑量[entramce dose)或現(xiàn)代分割光子放射技術(shù)。長(zhǎng)期評(píng)估神經(jīng)認(rèn)知效果是必要的，因?yàn)橄鄬?duì)較高的劑量能通過顳葉內(nèi)的入口通道實(shí)施照射。手術(shù)切除后的立體定向放射外科（SRS）治療也為小型至中型的脊索瘤提供一個(gè)合理的收益-風(fēng)險(xiǎn)比（benefit-to-risk）。這對(duì)初次手術(shù)切除失敗的復(fù)發(fā)的腫瘤患者是很重要的選擇(圖1)。

圖1。一例60歲的女性斜坡脊索瘤患者，接受了初次切除手術(shù)。手術(shù)切除前軸位(a)、冠狀位(b)、矢狀位(c) T1加權(quán)對(duì)比-增強(qiáng)MRI。一年后，她接受伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煔埩?復(fù)發(fā)斜坡脊索瘤在。軸位T1- (d)和T2加權(quán)成像(e)對(duì)比增強(qiáng)MRI顯示SRS治療時(shí)的靶區(qū)。50%等劑量線，邊緣劑量為12.5 Gy，靶體積為6.7 cm³。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?/span>3年后采集軸位(f)、冠狀位(g)和矢狀位(h) T1加權(quán)對(duì)比增強(qiáng)MRI，顯示斜坡存在部分增強(qiáng)的病變。

軟骨肉瘤的放射外科治療

軟骨肉瘤是相對(duì)緩慢生長(zhǎng)的且有局部侵襲性的腫瘤，直到它們的自然病程的終末期前通常不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。顱骨的軟骨肉瘤起源于顱底軟骨基質(zhì)內(nèi)的原始間充質(zhì)細(xì)胞。單通過影像鑒別軟骨肉瘤和脊索瘤往往是困難的，但很重要，因?yàn)橐话阏J(rèn)為軟骨肉瘤的預(yù)后較好。兩者均傾向于在T2加權(quán)磁共振成像上是高信號(hào)。鑒別軟骨肉瘤和脊索瘤需要病理小組進(jìn)行特異性免疫組化染色。脊索瘤和軟骨肉瘤的S-100和波形蛋白（vimentin）均為陽性。然而，脊索瘤的細(xì)胞角蛋白和內(nèi)皮膜抗原等上皮標(biāo)志物通常是免疫陽性，而軟骨肉瘤的細(xì)胞角蛋白和內(nèi)皮膜抗原兩者均為陰性。在解剖學(xué)上，脊索瘤傾向于發(fā)生在更靠近中線的顱底結(jié)構(gòu)。

軟骨肉瘤的治療

軟骨肉瘤很少被完全切除，而且必須考慮對(duì)殘留腫瘤有附加的治療措施。Crockard 等報(bào)道17例患者單純接受手術(shù)治療，5年生存率為93%。Bloch等,發(fā)現(xiàn)只接受手術(shù)切除的患者的復(fù)發(fā)率為44%,而接受手術(shù)后再接著接受放射治療的患者的復(fù)發(fā)率為9%。文獻(xiàn)綜述中發(fā)現(xiàn)560例顱內(nèi)軟骨肉瘤患者的5年死亡率為11.5%，中位生存時(shí)間只有24個(gè)月。復(fù)發(fā)率與腫瘤的組織學(xué)分級(jí)之間無相關(guān)性。使用質(zhì)子放射治療的其他研究也有報(bào)道，5年的總體生存率和局部腫瘤控制率為超過90%。先進(jìn)的基于光子的放射治療（RT），如調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)促進(jìn)了對(duì)指定靶體積的劑量適形性的改善，并且增加鄰近的正常組織的保護(hù)。Combs等報(bào)道的一研究系列中接受IMRT治療的患者受照劑量從66到76Gy。他們注意到5年的無進(jìn)展生存率（PFS）和生存率為100%，且顱神經(jīng)功能障礙或腦干損傷。

軟骨肉瘤立體定向放射外科治療

立體定向放射外科（SRS）在軟骨肉瘤治療方面對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的毒副作用較小，并發(fā)癥少，比分割放射治療更為有效(表2)。Koga等，報(bào)道4例患者接受手術(shù)切除治療后接受立體定向放射外科（SRS）治療的結(jié)果，中位隨訪期99個(gè)月。4例患者中3例(邊緣劑量15、16、和20 Gy)在隨訪期間對(duì)腫瘤大小無明顯影響。一例接受較低的12Gy的腫瘤邊緣劑量,立體定向放射外科（SRS）治療后100個(gè)月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Hasegawa等研究接受立體定向放射外科（SRS）治療的30例脊索瘤及7例軟骨肉瘤患者。低級(jí)別軟骨肉瘤患者的5年無進(jìn)展生存率（PFS）為占76%。腫瘤體積明顯小于20 cm3的患者有無進(jìn)展生存率（PFS）的改善。Krishnan等報(bào)道4例軟骨肉瘤患者，接受立體定向放射外科（SRS）治療5年時(shí)腫瘤得到控制。Iyer等研究22例殘留或復(fù)發(fā)的顱內(nèi)軟骨肉瘤的患者接受伽瑪?shù)?/span>放射外科治療。立體定向放射外科（SRS）治療后1年、5年和10年時(shí)的的總體患者總生存率分別為95%、70%、和56%。與立體定向放射外科（SRS）治療后的較長(zhǎng)的生存期項(xiàng)關(guān)的因素包括：診斷和接受立體定向放射外科治療之間的時(shí)間間隔較短(< 6個(gè)月)，年齡大于40歲，或一次或沒有既往的手術(shù)切除。治療后1年腫瘤控制率為91%，治療后5年的腫瘤控制率為72%，治療后10年的腫瘤控制率為54%。與較長(zhǎng)的立體定向放射外科治療后無進(jìn)展生存期相關(guān)的因素包括患者年齡大于40歲，無既往接受放射治療史。 Kano等報(bào)道一個(gè)回顧性多中心研究評(píng)估軟骨肉瘤放射外科治療后的預(yù)后。其中46例軟骨肉瘤患者立體定向放射外科治療后平均隨訪66個(gè)月。36例患者既往接受過手術(shù)切除，6例接受過既往的放射治療，中位腫瘤體積為7.8 cm³(范圍為0.9-41 cm³)，中位邊緣劑量為15戈瑞(范圍10.5-20Gy)。立體定向放射外科治療后3年的生存率為89%，5年的生存率為86%，10年的生存率為76%。無既往放射治療的患者(n =41例)接受SRS治療后 3年的總體生存率為94%，5年的總體生存率為91%，10年的總體生存率為80%。無既往放射治療史的患者組中，腫瘤體積越大，與總體生存率越低相關(guān)。無既往放射治療史的患者組中，當(dāng)腫瘤體積為<5cm³時(shí)，5年總體生存率為100%，而與之對(duì)應(yīng)的是，腫瘤體積≥5 cm³，5年總體生存率為84%。立體定向放射外科（SRS）治療后3年的無進(jìn)展生存率（PFS）為88%，5年的為85%，10年的為70%。既往接受過放射治療與無進(jìn)展生存期較短顯著相關(guān)。既往未接受過放射治療的患者的無進(jìn)展生存率（PFS），3年的為92%，5年的為88%在，10年的為81%。在沒有接受過放射治療的患者中，腫瘤體積較大(≥5 cm³)與無進(jìn)展生存期較短顯著相關(guān)。8例患者需要搶救性手術(shù)切除，3例(7%)發(fā)生放射副反應(yīng)。39例接受立體定向放射外科治療前已存在顱神經(jīng)功能障礙的患者中的22例（56%）有所改善。患者在立體定向放射外科治療后被發(fā)現(xiàn)有臨床改善，其中包括外展神經(jīng)麻痹(61%)，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹(50%)，后組顱神經(jīng)功能障礙(50%)，視神經(jīng)神經(jīng)病變(43%)，面部神經(jīng)病變(38%)，滑車神經(jīng)麻痹(33%)，三叉神經(jīng)病變(15%)和聽力喪失(10%)。

小結(jié)

在早期識(shí)別并應(yīng)用多模態(tài)治療適當(dāng)?shù)牟∪?/span>，提高控制軟骨肉瘤腫瘤生長(zhǎng)的能力，可能得以增強(qiáng)。當(dāng)前的軟骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是最大程度地安全切除。立體定向放射外科治療針對(duì)選定的軟骨肉瘤病人，作為切除術(shù)后的輔助治療是重要的治療選擇。我們發(fā)現(xiàn)立體定向放射外科治療后5年的總體生存率為91%，10年的總體生存率為80%。立體定向放射外科治療后5年的無進(jìn)展生存率（PFS）為88%，10年的為81%。伽瑪?shù)斗派渫饪剖?/span>在腦部手術(shù)切除并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)位置的小體積軟骨肉瘤患者切除術(shù)后的一種合理的輔助治療方案(圖2)。

圖2.一例37歲女性右側(cè)巖尖（petrous apex）軟骨肉瘤患者接受伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熥鳛橹饕氖中g(shù)治療。軸位T1- (a)和T2-加權(quán)(b)對(duì)比增強(qiáng)MRI顯示立體定向放射外科治療時(shí)的放射外科治療靶區(qū)。邊緣劑量16Gy,50%的等劑量線，靶體積為3.4立方厘米。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?年后進(jìn)行軸位T1 -(c)和T2加權(quán)(d)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查顯示強(qiáng)化病灶的部分反應(yīng)。

（翻譯自

Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 207–214 (DOI: 10.1159/000493066)

Radiosurgery for Chordoma and Chondrosarcoma

Hideyuki Kano Ajay Niranjan L. Dade Lunsford

Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA）