自首個(gè)CAR-T細(xì)胞藥物誕生以來，賓夕法尼亞大學(xué)一直走在創(chuàng)新的道路上，突破從未停止：下一個(gè)目標(biāo)—實(shí)體瘤！賓大的腫瘤學(xué)家Saar Gill發(fā)現(xiàn)了一種操作，使他們能夠?qū)⑶逗峡乖荏w裝載至巨噬細(xì)胞的同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞的這種功能轉(zhuǎn)換。Gill以及他的研究生Michael Klichinsky成立了一家公司Carisma Therapeutics，致力于該領(lǐng)域的研究。值得注意的是，這家公司的技術(shù)特點(diǎn)是將CAR與巨噬細(xì)胞相結(jié)合，而不是T細(xì)胞相聯(lián)合，因此被認(rèn)為有望成為變革性的腫瘤免疫療法。

巨噬細(xì)胞比T細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)在于，他們?cè)谀[瘤微環(huán)境中能夠更好地爭(zhēng)奪氧氣和營(yíng)養(yǎng)，使其成為這些區(qū)域中的優(yōu)勢(shì)免疫細(xì)胞，有望成為治療實(shí)體惡性腫瘤的可能候選者。基于這個(gè)想法，Carisma希望從癌癥患者身上攝取巨噬細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行修飾使其表達(dá)能夠識(shí)別腫瘤抗原的CAR，再進(jìn)入患者本人的體內(nèi)，修飾后的巨噬細(xì)胞就會(huì)滲入實(shí)體瘤并吞噬癌細(xì)胞。同時(shí)，巨噬細(xì)胞也會(huì)將腫瘤抗原片段呈遞給T細(xì)胞以引發(fā)免疫反應(yīng)?；谶@種機(jī)制，該平臺(tái)的候選藥物最早申請(qǐng)用于治療實(shí)體瘤，其他潛在的應(yīng)用還包括在多發(fā)性疾病狀態(tài)下的蛋白質(zhì)聚合體破壞。

入選《Nature Biotechnology》2018年科研產(chǎn)業(yè)化十佳案例的Carisma Therapeutics（已獲5300萬美元A輪融資）使用CAR技術(shù)對(duì)從腫瘤患者身上提取的巨噬細(xì)胞進(jìn)行工程化設(shè)計(jì)，使其表達(dá)能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原的CAR，以便識(shí)別、殺傷、吞噬腫瘤細(xì)胞，并將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞，形成特異性免疫。

技術(shù)主要發(fā)明人：Michael Klichinsky博士(中)，Saar Gill(左)和Carl June為指導(dǎo)教授

Klichinsky在CAR-T權(quán)威Carl June（圈內(nèi)尊稱“卡六爺”）和后起之秀Saar Gill博士的聯(lián)合指導(dǎo)下設(shè)計(jì)了基于慢病毒載體的巨噬細(xì)胞系以表達(dá)針對(duì)各種細(xì)胞表面抗原的各種CAR。例如，如果CAR針對(duì)CD19，則工程化的巨噬細(xì)胞可以追蹤并殺死CD19 +腫瘤細(xì)胞。這是首次證明單一基因可以重新進(jìn)行吞噬作用。除了CD19，他們還在間皮素和HER-2上進(jìn)行了測(cè)試。

圖解靶向吞噬作用（左右滑動(dòng)查看）

2019年，CAR-巨噬細(xì)胞將推進(jìn)至I期臨床測(cè)試。下一個(gè)障礙是使其與人原代單核細(xì)胞一起發(fā)揮作用。利用Ad5f35—一種復(fù)制缺陷的嵌合腺病毒載體—Klichinsky實(shí)現(xiàn)了從10個(gè)人供體分別純化的單核細(xì)胞75％有效遞送。

第一類方法旨在特異性清除已與腫瘤細(xì)胞同流合污的巨噬細(xì)胞的免疫療法。Macrophage Pharma 的ESM p38 MAPK抑制劑（MPL-5821）和Macrophage Therapeutics的MT-1001與MT-2001都在此列。

接受MSF的M1巨噬細(xì)胞（經(jīng)典型巨噬細(xì)胞）會(huì)化身成M2巨噬細(xì)胞（替代性活化巨噬細(xì)胞）。因此，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家都在研究如何利用金屬納米粒子，使巨噬細(xì)胞由M2表型轉(zhuǎn)變成具有抗腫瘤效應(yīng)的M1表型。

而針對(duì)巨噬細(xì)胞治療腫瘤的另一最重要底牌—Sirpα-CD47信號(hào)，FORTY SEVEN、Celgene、TrilliumTherapeutics等企業(yè)的研究者先后開發(fā)了多種CD47抗體，將機(jī)體的先天與后天免疫系統(tǒng)進(jìn)行整合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞，并使釋放到環(huán)境中的腫瘤特異性抗體激活T細(xì)胞，形成正向的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

CAR-T對(duì)實(shí)體瘤治療效果微弱，而巨噬細(xì)胞是實(shí)體腫瘤中數(shù)目最多的免疫細(xì)胞。若能成功“策反”這些巨噬細(xì)胞，將使其成為殺傷腫瘤細(xì)胞的利器。