乳腺癌的治療

一、治療原則

乳腺癌應(yīng)采用綜合治療的原則，根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為和患者的身體狀況，聯(lián)合運(yùn)用多種治療手段，兼顧局部治療和全身治療，以期提高療效和改善患者的生活質(zhì)量。

（一）非浸潤性乳腺癌的治療

1. 小葉原位癌（lobularcarcinoma in situ，LCIS）

經(jīng)典型LCIS中的小葉內(nèi)終末導(dǎo)管或腺泡呈實(shí)性膨大，其中充滿均勻一致的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞體積小而一致，黏附性差。細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯。細(xì)胞質(zhì)淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致細(xì)胞核偏位呈印戒細(xì)胞樣，細(xì)胞質(zhì)也可透亮。

LCIS包括多種亞型：多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細(xì)胞型等，其中較為重要的是多形性亞型。多形性LCIS中的腫瘤細(xì)胞黏附性差，細(xì)胞核顯著增大，有明顯的多形性，可有顯著的核仁和核分裂象，有時(shí)可見粉刺樣壞死或鈣化，需與高級(jí)別DCIS相鑒別。非典型性小葉增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）和LCIS在形態(tài)學(xué)上具有相似之處，但累犯終末導(dǎo)管小葉單位（terminal ductal lobular unit，TDLU）的程度不同。當(dāng)TDLU單位中≥50%的腺泡被診斷性細(xì)胞所充滿并擴(kuò)張時(shí)可診斷為LCIS，小于50%時(shí)則診斷為ALH。根據(jù)AJCC（第8版），將LCIS當(dāng)做乳腺良性病變，然而專家團(tuán)認(rèn)為仍需謹(jǐn)慎適用，推薦對(duì)非經(jīng)典型LCIS需積極處理。

LCIS發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，具有癌變間期長、雙側(cè)乳房和多個(gè)象限發(fā)病的特點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，在診斷為ALH和LCIS的婦女中，終生發(fā)生癌變的概率為5%～32%，平均癌變率為8%。LCIS癌變發(fā)生于雙側(cè)乳房的機(jī)會(huì)均等，而不僅僅局限于原發(fā)LCIS部位。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，LCIS是癌變的危險(xiǎn)因素，有些研究則認(rèn)為LCIS是癌前病變。有研究顯示，LCIS多數(shù)進(jìn)展為浸潤性小葉癌，但是也可進(jìn)展為浸潤性導(dǎo)管癌（invasiveductal carcinoma，IDC）。這是一個(gè)值得重視的癌前病變，對(duì)其治療需要更有效而確切的方法。

LCIS可無任何臨床癥狀，亦可沒有乳房腫塊、乳頭溢液、乳頭腫脹及皮膚改變等體征，有時(shí)僅有類似增生樣改變。依據(jù)中國女性乳腺特點(diǎn)，應(yīng)完善乳腺X線、乳腺超聲檢查，必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI；擬行保乳手術(shù)患者，術(shù)前必須行乳腺X線檢查檢查。在乳腺X線檢查發(fā)現(xiàn)有鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)紊亂后，其通過穿刺活檢（包括空芯針穿刺以及真空輔助穿刺活檢）或開放活檢均可被診斷。如穿刺活檢提示為經(jīng)典型LCIS患者，則可以進(jìn)行常規(guī)的影像學(xué)隨訪而不行開放活檢。若穿刺活檢提示為多形性LCIS或穿刺結(jié)果與影像學(xué)檢查不符，需行開放活檢以除外DCIS及浸潤癌。LCIS亦有因其他乳房病變進(jìn)行手術(shù)活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。典型的LCIS與低級(jí)別的DCIS很相似，可采用E-鈣黏蛋白及P120免疫組織化學(xué)染色來鑒別。

小葉原位癌：如果行廣泛切除后，絕經(jīng)前可予他莫昔芬（三苯氧胺）治療5年；絕經(jīng)后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低風(fēng)險(xiǎn)；若不能排除多形性小葉原位癌可行全乳切除術(shù)，視情況進(jìn)行乳房重建。

2. 導(dǎo)管原位癌（ductalcarcinoma in situ，DCIS）

DCIS又稱導(dǎo)管內(nèi)癌，為非浸潤性癌，多數(shù)發(fā)生于TDLU，也可發(fā)生于大導(dǎo)管，是局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)的原位癌。典型的DCIS在乳腺X線檢查上多表現(xiàn)為不伴腫塊的簇狀微小鈣化灶，惡性鈣化還可表現(xiàn)為細(xì)小點(diǎn)樣、線狀、分支狀鈣化等。在實(shí)際工作中，多采用以核分級(jí)為基礎(chǔ)，兼顧壞死、核分裂象及組織結(jié)構(gòu)的分級(jí)模式，將DCIS分為3級(jí)，即低級(jí)別、中級(jí)別和高級(jí)別。高級(jí)別DCIS往往由較大的多形性細(xì)胞構(gòu)成，核仁明顯、核分裂象常見。管腔內(nèi)常出現(xiàn)伴有大量壞死碎屑的粉刺樣壞死，但腔內(nèi)壞死不是診斷高級(jí)別DCIS的必要條件。低級(jí)別DCIS由小的單形性細(xì)胞組成，細(xì)胞核圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯，核分裂象少見。腫瘤細(xì)胞排列成僵直搭橋狀、微乳頭狀、篩狀或?qū)嶓w狀。中級(jí)別DCIS結(jié)構(gòu)表現(xiàn)多樣，細(xì)胞異型性介于高級(jí)別和低級(jí)別DCIS之間。

DCIS可能是浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductalcarcinoma，IDC）的前驅(qū)病變，DCIS不經(jīng)治療最終可能會(huì)發(fā)展為IDC。對(duì)最初誤診為良性病變而導(dǎo)致未能獲得治療的DCIS研究顯示，從DCIS進(jìn)展為IDC的比例為14%~53%。

依據(jù)中國女性乳腺特點(diǎn)，應(yīng)完善乳腺X線檢查、乳腺超聲檢查，必要時(shí)可行乳腺MRI。擬行保乳手術(shù)的患者，術(shù)前必須行乳腺X線檢查診斷。至少有90%的DCIS是在乳腺X線檢查篩查中被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)表現(xiàn)為微小鈣化灶，部分表現(xiàn)為微小鈣化灶伴腫塊影或致密影，約10%患者有可觸及的腫塊，約6%患者乳腺X線檢查表現(xiàn)為假陰性。

DCIS的典型MRI表現(xiàn)為沿導(dǎo)管分布的導(dǎo)管樣或段樣成簇小環(huán)狀強(qiáng)化，也可表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性或彌漫性強(qiáng)化，孤立性或多發(fā)性腫塊。超聲下DCIS多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，內(nèi)部呈低回聲，腫塊內(nèi)多具有彌漫、成堆或簇狀分布的針尖樣、顆粒狀鈣化，腫塊內(nèi)血流多較豐富?？招踞槾┐袒顧z及開放活檢都是獲取DCIS組織學(xué)診斷的手段，但穿刺活檢提示為DCIS患者，可選擇開放活檢以明確有無浸潤癌。在穿刺結(jié)果為DCIS患者中，25%有IDC成分；在穿刺結(jié)果為LCIS患者中，開放活檢后有17%~27%病理升級(jí)為DCIS或浸潤性癌。因此建議穿刺活檢后行開放活檢。DCIS的病理診斷，推薦完整取材、規(guī)范取材。

1）局部擴(kuò)大切除并全乳放射治療。

2）全乳切除，視情況進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢和乳房重建。

對(duì)于單純?cè)话┗颊?，在未獲得浸潤性乳腺癌證據(jù)或者未證實(shí)存在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，不建議行全腋窩淋巴結(jié)清掃。然而，仍有一小部分臨床診斷為單純?cè)话┑幕颊咴谶M(jìn)行手術(shù)時(shí)被發(fā)現(xiàn)為浸潤性癌，應(yīng)按浸潤癌處理。單純小葉原位癌的確診必須依據(jù)手術(shù)活檢結(jié)果。

3）以下情形考慮采用他莫昔芬治療5年以降低保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

①接受保乳手術(shù)（腫塊切除術(shù)）加放療的患者，尤其是ER陽性的DCIS患者；ER陰性的DCIS患者他莫昔芬治療效果尚不確定。

②對(duì)于接受全乳切除術(shù)的DCIS患者術(shù)后可通過口服他莫昔芬或雷洛昔芬來降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但需權(quán)衡化學(xué)預(yù)防的臨床獲益與不良反應(yīng)。

（二）浸潤性乳腺癌的治療

（1）保乳手術(shù)加放射治療。

（2）乳腺癌全乳切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)（改良根治術(shù)），視情況進(jìn)行乳房重建。

（3）全乳切除并前哨淋巴結(jié)活檢，視情況進(jìn)行乳房重建。

（4）老年人乳腺癌：局部擴(kuò)大切除或全乳切除（根據(jù)手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)），受體陽性患者需進(jìn)行內(nèi)分泌治療，視情況做前哨淋巴結(jié)活檢。

二、手術(shù)治療

（一）手術(shù)治療原則

乳腺癌手術(shù)范圍包括乳腺和腋窩淋巴結(jié)兩部分。乳腺手術(shù)有腫瘤擴(kuò)大切除和全乳切除。腋窩淋巴結(jié)可行前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃，除原位癌外均需了解腋窩淋巴結(jié)狀況。選擇手術(shù)術(shù)式應(yīng)綜合考慮腫瘤的臨床分期和患者的身體狀況。

（二）乳腺手術(shù)

1. 乳房切除手術(shù)

適應(yīng)證：TNM分期中0、Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期且無手術(shù)禁忌，患者不具備實(shí)施保乳手術(shù)條件或不同意接受保留乳房手術(shù)；局部進(jìn)展期或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)全身治療后降期，亦可選擇全乳切除術(shù)。Halsted傳統(tǒng)根治術(shù)中采用的乳房切除術(shù)需同時(shí)切除胸大小肌，創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，目前已被改良根治術(shù)所取代。其切除范圍包括上至鎖骨下、下至腹直肌前鞘、內(nèi)至胸骨旁、外至背闊肌的解剖邊界內(nèi)，連同胸大肌筋膜完整切除乳腺組織及乳頭乳暈復(fù)合體，只有當(dāng)胸肌受累時(shí)才需切除部分或全部胸肌。部分學(xué)者認(rèn)為可保留胸大肌筋膜，尤其是需要進(jìn)行術(shù)中即刻假體/擴(kuò)張器重建時(shí)。

目前的乳房切除術(shù)已由改良根治術(shù)發(fā)展為保留皮膚的乳房切除+乳腺重建手術(shù)，兩者治療效果類似，但后者美容效果更好。此外，保留乳頭乳暈的乳房切除術(shù)在臨床上的應(yīng)用也日趨廣泛，但還缺乏長期研究數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步完善患者選擇問題。

2. 保留乳房手術(shù)

嚴(yán)格掌握保乳手術(shù)適應(yīng)證。實(shí)施保乳手術(shù)的醫(yī)療單位應(yīng)具備保乳手術(shù)切緣的組織學(xué)檢查設(shè)備與技術(shù)，保證切緣陰性；保乳術(shù)后放射治療的設(shè)備與技術(shù)。保留乳房手術(shù)后美容效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見附件7。

保乳手術(shù)適用于患者有保乳意愿，乳腺腫瘤可以完整切除，達(dá)到陰性切緣，并可獲得良好的美容效果、同時(shí)可接受術(shù)后輔助放療的患者。年輕不作為保乳手術(shù)的禁忌，≤35歲的患者有相對(duì)高的復(fù)發(fā)和再發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，在選擇保乳時(shí)，應(yīng)向患者充分交待可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

保乳手術(shù)的絕對(duì)禁忌證包括：

• 病變廣泛或彌漫分布的惡性特征鈣化灶，且難以達(dá)到切緣陰性或理想外形；

• T4期乳腺癌，包括侵犯皮膚、胸壁及炎性乳腺癌；

• 腫瘤經(jīng)局部廣泛切除后切緣陽性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性者；

• 妊娠期乳腺癌，預(yù)估術(shù)后放療無法等到分娩后者；

• 患者拒絕行保留乳房手術(shù)。

相對(duì)禁忌證包括腫瘤直徑大于3cm和累及皮膚的活動(dòng)性結(jié)締組織病，尤其是硬皮病和紅斑狼瘡等。

（三）腋窩淋巴結(jié)的外科手術(shù)

處理腋窩淋巴結(jié)是浸潤性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)中的一部分。其主要目的是為了了解腋窩淋巴結(jié)的狀況，以確定分期，選擇最佳治療方案。

1. 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢

前哨淋巴結(jié)活檢（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）具有創(chuàng)傷小且相關(guān)并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，是指對(duì)最早接受乳腺癌區(qū)域淋巴引流和發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的1個(gè)（或幾個(gè)）淋巴結(jié)進(jìn)行切除活檢，以評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南推薦臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者選擇SLNB作為腋窩淋巴結(jié)處理的優(yōu)選手術(shù)方式。在前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù)前，需進(jìn)行前哨淋巴結(jié)示蹤，目前SLNB常用的示蹤方法有染料法（專利藍(lán)、異硫藍(lán)、亞甲藍(lán)和納米炭）、核素法、染料聯(lián)合核素法及熒光示蹤法，運(yùn)用最廣泛的示蹤方法為藍(lán)染法聯(lián)合核素法。SLNB技術(shù)能夠準(zhǔn)確的進(jìn)行乳腺癌腋窩淋巴結(jié)分期，對(duì)于臨床檢查腋窩淋巴結(jié)無明確轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行SLNB后，淋巴結(jié)陰性的患者可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃，以減少上肢水腫等并發(fā)癥的發(fā)生；若前哨淋巴結(jié)活檢陽性，可進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

2. 腋窩淋巴結(jié)清掃

腋窩淋巴結(jié)清掃的指征包括：

①臨床腋窩淋巴結(jié)陽性且經(jīng)穿刺/手術(shù)活檢證實(shí)有轉(zhuǎn)移的患者；

②前哨淋巴結(jié)陽性，且不符合ACOSOG Z0011入組標(biāo)準(zhǔn)的患者如T3、超過2枚前哨陽性以及需全部乳腺切除者；

③近期不充分的腋窩淋巴結(jié)清掃；

④前哨淋巴結(jié)驗(yàn)證試驗(yàn)；

⑤前哨淋巴結(jié)活檢失??；

⑥前哨淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)臨床可疑的淋巴結(jié)；

⑦T4；

⑧不能施行前哨淋巴結(jié)活檢；

⑨前哨淋巴結(jié)活檢后腋窩復(fù)發(fā)。

通常情況下，腋窩淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)包括背闊肌前緣至胸小肌外側(cè)緣（Level Ⅰ）、胸小肌外側(cè)緣至胸小肌內(nèi)側(cè)緣（LevelⅡ）的所有淋巴結(jié)。清掃腋窩淋巴結(jié)要求在10個(gè)以上，以保證能真實(shí)地反映腋窩淋巴結(jié)的狀況。只有當(dāng)Level Ⅰ～Ⅱ明顯轉(zhuǎn)移或者Level Ⅲ（胸小肌內(nèi)側(cè)緣至腋靜脈入口處）探及增大轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)時(shí)才需進(jìn)行Ⅰ～Ⅲ水平的全腋窩淋巴結(jié)清掃。

（四）乳房修復(fù)與重建

乳腺癌改良根治手術(shù)后的乳房缺損與保乳術(shù)后的乳房畸形均需要整形外科進(jìn)行再造和修復(fù)，且已成為乳腺癌完整治療方案中不可或缺的一個(gè)重要組成部分。乳房再造提高術(shù)后患者的生活質(zhì)量及心理滿意度。我國乳房再造的數(shù)量逐年增加，方法越來越完善，乳房再造的理念和意識(shí)被越來越多的腫瘤外科醫(yī)師所認(rèn)識(shí)和接受。

乳房再造的腫瘤學(xué)安全性是肯定的。是否行乳房再造、再造的時(shí)機(jī)及再造方式不影響乳腺癌患者術(shù)后的生存率和生存時(shí)間。乳房再造對(duì)外科手術(shù)或腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的檢出沒有影響。

正常情況下，乳房再造不影響術(shù)后化療的進(jìn)行。除非即刻再造術(shù)后出現(xiàn)較嚴(yán)重并發(fā)癥（如感染、切口裂開等），否則不會(huì)對(duì)化療的臨床應(yīng)用及治療效果造成顯著影響。即刻乳房再造術(shù)后輔助化療不會(huì)增加再造術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，不會(huì)降低即刻乳房再造成功率，不會(huì)影響傷口愈合，也不會(huì)影響再造效果。但新輔助化療會(huì)增加即刻乳房再造術(shù)后皮瓣感染及壞死的發(fā)生率。化療可造成人體免疫功能下降、抗感染能力降低，化療期間不適合做任何乳房再造手術(shù)。

無論自體組織再造，還是假體再造，均不是放射治療的禁忌證，也不會(huì)對(duì)放療效果產(chǎn)生明顯影響。即刻乳房再造增加了術(shù)后放療野設(shè)計(jì)的技術(shù)難度，但周密設(shè)計(jì)的放療方案不影響放療效果。放療會(huì)影響再造的遠(yuǎn)期美學(xué)滿意度及總體滿意度。

乳腺癌切除乳房再造的基本原則如下：

1）必須將腫瘤治療放在首位。乳房再造的任何整形外科治療都不應(yīng)推遲乳腺癌輔助治療的時(shí)間，不應(yīng)影響乳腺癌輔助治療的進(jìn)行。

2）必須將乳房再造納入乳腺癌的整個(gè)治療方案，醫(yī)師有義務(wù)告知患者有選擇進(jìn)行乳房再造的權(quán)利。

3）在乳腺切除過程中，應(yīng)在不違反腫瘤學(xué)原則的前提下，盡可能保留乳房的皮膚、皮下組織以及重要的美學(xué)結(jié)構(gòu)（如乳房下皺襞等），最大限度地為乳房再造保留條件，提高再造乳房美學(xué)效果和患者滿意度。

4）乳腺癌的治療應(yīng)當(dāng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作框架下進(jìn)行，包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核醫(yī)學(xué)科、免疫科等。

乳房再造的術(shù)前檢查、評(píng)估和教育：術(shù)前應(yīng)對(duì)患者的條件進(jìn)行檢測與評(píng)估，分析腫瘤學(xué)情況、內(nèi)科情況、組織條件、對(duì)側(cè)乳房情況等，綜合這些條件選擇創(chuàng)傷小、手術(shù)簡化、費(fèi)用少、并發(fā)癥發(fā)生率低且效果良好的手術(shù)方案。

禁忌行乳房再造的乳腺癌類型與分期：Ⅳ期浸潤性乳腺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。通常認(rèn)為放化療期間、放療后半年內(nèi)禁行乳房再造，對(duì)于接受過放療或準(zhǔn)備進(jìn)行放療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇乳房再造的時(shí)機(jī)和手術(shù)方式。嚴(yán)重肥胖和吸煙、嚴(yán)重內(nèi)科疾病、外周血管疾病都是術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，是乳房再造術(shù)的相對(duì)禁忌證。

治療周期及費(fèi)用：

①乳房再造是一個(gè)序列化的治療，通常需要多次手術(shù)才能達(dá)到理想的效果。采用組織擴(kuò)張法進(jìn)行乳房再造。

②即刻乳房再造在總體治療時(shí)間和費(fèi)用上較二期乳房再造具有優(yōu)勢。

乳房再造的基本方法：包括皮膚覆蓋的再造和乳房體積的再造。皮膚覆蓋的再造方法包括組織擴(kuò)張和自體皮瓣移植等，乳房體積的再造方法包括：應(yīng)用假體、皮瓣組織瓣移植、游離自體脂肪移植等。自體組織乳房再造常用的皮瓣包括：背闊肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下動(dòng)脈穿支皮瓣等。

隨訪時(shí)間：乳房再造的隨訪時(shí)間應(yīng)從術(shù)后開始，至術(shù)后5年以上，根據(jù)乳房再造方式不同，定期進(jìn)行隨訪。觀察指標(biāo)：包括乳腺癌的腫瘤學(xué)隨訪、乳房外形與對(duì)稱性、切口瘢痕、供區(qū)功能、假體完整性、包膜攣縮、其他并發(fā)癥。必要時(shí)還應(yīng)包括心理變化、生活質(zhì)量變化等。檢查項(xiàng)目：腫瘤學(xué)檢查、乳房體表測量值、照相、供區(qū)運(yùn)動(dòng)功能測定、乳房假體包膜攣縮分級(jí)，必要時(shí)行超聲、磁共振等特殊檢查。建議指導(dǎo)：乳房再造術(shù)后，應(yīng)給患者進(jìn)行詳細(xì)的術(shù)后指導(dǎo)，包括日常注意事項(xiàng)、運(yùn)動(dòng)、腫瘤學(xué)檢查、復(fù)查時(shí)間等。

三、放射治療

（一）早期乳腺癌保乳術(shù)后放射治療

1. 適應(yīng)證

原則上，所有接受保乳手術(shù)的患者均需接受放射治療。對(duì)年齡>70歲、乳腺腫瘤≤2cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER受體陽性、能接受規(guī)范內(nèi)分泌治療的女性患者，可以考慮省略保乳術(shù)后放療。

2. 照射范圍

1）在有條件的單位，對(duì)經(jīng)嚴(yán)格選擇的低危患者，可以考慮行部分乳腺照射，具體的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)及治療方式參見“1.（5）部分乳腺照射”章節(jié)。

2）腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，照射范圍為患側(cè)乳腺。

3）前哨淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)1～2個(gè)，未行淋巴結(jié)清掃的患者，可考慮行全乳腺高切線野放療。預(yù)測非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)＞30%者，則應(yīng)考慮照射全乳腺+腋窩+/-鎖骨上淋巴引流區(qū)。

4）接受腋窩淋巴結(jié)清掃且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個(gè)的患者，照射范圍需包括患側(cè)乳腺及鎖骨上/下淋巴引流區(qū)。但對(duì)其中的無任何高危復(fù)發(fā)因素，即年齡≥50歲、腫瘤分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)、無脈管瘤栓、腋窩淋巴結(jié)陽性比例＜20%、激素受體陽性的患者，可考慮只行患側(cè)乳腺照射。

5）接受腋窩淋巴結(jié)清掃且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)的患者，照射靶區(qū)需包括患側(cè)乳腺、鎖骨上/下淋巴引流區(qū)。

6）對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個(gè)，且腫瘤位于內(nèi)象限，或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)的患者，在保證心肺安全的前提下，可考慮將內(nèi)乳引流區(qū)包括在照射范圍內(nèi)。

7）腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個(gè)而未做腋窩淋巴結(jié)清掃者，照射靶區(qū)需包括患側(cè)乳房，腋窩和鎖骨上/下淋巴引流區(qū)。

8）對(duì)接受全乳放療的患者，原則上均推薦進(jìn)行乳腺瘤床加量，特別是切緣陽性，或≤50歲，或51～70歲且高分級(jí)患者。對(duì)于DCIS則為年齡≤50歲，核分級(jí)為高級(jí)別，切緣陽性或者陰性切緣≤2mm患者建議瘤床加量。對(duì)低?；颊撸缒挲g＞70歲，且中低級(jí)別，且激素受體陽性且有足夠的陰性切緣（≥3mm）患者，可考慮省略瘤床加量。

3. 照射技術(shù)

保乳術(shù)后放療可以通過三維適形放療、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)等照射技術(shù)進(jìn)行。無論采取何種技術(shù)，推薦采用CT定位并勾畫靶區(qū)，將CT圖像導(dǎo)入三維計(jì)劃治療系統(tǒng)上進(jìn)行計(jì)劃評(píng)估，以準(zhǔn)確評(píng)估靶區(qū)及危及器官的劑量分布。CT定位時(shí)，應(yīng)采用鉛絲標(biāo)記患側(cè)乳腺外輪廓及乳腺原發(fā)灶手術(shù)瘢痕，以利于確定全乳腺及瘤床補(bǔ)量照射范圍。呼吸控制技術(shù)，如深吸氣屏氣、俯臥定位等，可能進(jìn)一步降低正常器官，主要是心肺的照射劑量，推薦在有條件的單位中開展。

與二維放療相比，三維適形及調(diào)強(qiáng)照射有助于改善靶區(qū)內(nèi)的劑量均勻性，降低正常組織的受照劑量，更好的處理乳腺與區(qū)域淋巴結(jié)照射野的銜接，在乳腺體積大、需要進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)照射的情況下更有優(yōu)勢，但增加了計(jì)劃設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度。推薦根據(jù)患者的病情、照射范圍及合并癥情況等個(gè)體化的選擇照射技術(shù)。

乳腺瘤床補(bǔ)量可采用術(shù)中放療、組織間插植、電子線或X線外照射等方式實(shí)現(xiàn)。推薦外科醫(yī)師在腫瘤切緣放置鈦夾，為瘤床補(bǔ)量提供參照。

4. 照射劑量及分割模式推薦的全乳+/-區(qū)域淋巴結(jié)的照射劑量為50Gy/2Gy/25f。外照射瘤床補(bǔ)量可序貫于全乳放療后，序貫照射劑量：10-16Gy/2Gy/5～8f。在有經(jīng)驗(yàn)的單位，可以考慮瘤床同步加量照射，如瘤床同步照射劑量：60Gy/2.4Gy/25f。對(duì)僅行全乳照射的患者，推薦可給予大分割放療：40Gy/15f或42.5Gy/16f。在有經(jīng)驗(yàn)的單位，也可采用43.5Gy/15f/3w的分割模式。外照射瘤床補(bǔ)量序貫于全乳大分割放療后，可采用常規(guī)分割模式：10～16Gy/2Gy/5～8f或大分割模式10-12.5Gy/4～5f。在有經(jīng)驗(yàn)的單位，也可采用大分割序貫補(bǔ)量模式：8.7Gy/3f。推薦開展針對(duì)瘤床同步大分割加量模式的臨床研究，如瘤床同步照射劑量：49.5Gy/15f。

在有經(jīng)驗(yàn)的單位，對(duì)于行全乳+區(qū)域淋巴結(jié)照射的患者，可考慮采用大分割照射模式，照射劑量與全乳大分割照射相同。

5. 部分乳腺照射

數(shù)項(xiàng)研究提示，在低危乳腺癌保乳術(shù)后患者中，部分乳腺照射可能獲得與全乳照射相同的療效。鑒于不同研究的入組人群、部分乳腺照射技術(shù)不同，且缺乏長期隨訪結(jié)果，推薦針對(duì)此問題開展更多高質(zhì)量的臨床研究。

除臨床研究外，在有經(jīng)驗(yàn)的單位中，在符合以下條件的乳腺癌保乳術(shù)后患者中，可考慮行部分乳腺照射：

①年齡≥50歲；乳腺浸潤性導(dǎo)管癌單灶病變且腫瘤直徑≤2cm；手術(shù)切緣陰性≥2mm；經(jīng)腋窩清掃或前哨淋巴結(jié)活檢證實(shí)無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；無脈管瘤栓；且ER受體陽性。

②低中級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌；且腫瘤直徑≤2cm；手術(shù)切緣陰性≥3mm。

部分乳腺照射可以通過術(shù)中放療、近距離插植或外照射進(jìn)行。照射范圍為乳腺瘤床。推薦的照射劑量包括：術(shù)中放療：20Gy，單次完成；近距離插植：34Gy/3.4Gy/10f每日2次，間隔至少6小時(shí)，總治療時(shí)間5天，或者其他等效生物分割劑量模式；外照射：38.5Gy/10f，bid，5天完成。RAPID研究的隨訪結(jié)果提示，外照射這種分割方式進(jìn)行部分乳腺放療的晚期美容效果相對(duì)較差，考慮到國內(nèi)加速器相對(duì)不足的實(shí)際情況，也可采用38.5Gy/10f qd，或40Gy/10f qd的照射模式。

（二）改良根治術(shù)后放射治療

1. 適應(yīng)證

符合以下任一條件的改良根治術(shù)后患者，應(yīng)考慮給予術(shù)后輔助放療

1）原發(fā)腫瘤最大直徑>5cm，或腫瘤侵及乳腺皮膚、胸壁。

2）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)；或存在鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3）原發(fā)腫瘤分期T1～2且腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3個(gè)的患者，推薦在改良根治術(shù)后接受放射治療。但對(duì)其中的無明顯高危復(fù)發(fā)因素，即年齡≥50歲、腫瘤分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)、無脈管瘤栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)1～2個(gè)、激素受體陽性的患者，可考慮省略放療。

4）對(duì)改良根治術(shù)前接受新輔助化療的患者，術(shù)后放療指證參見“三、1. 新輔助化療后術(shù)后放射治療”章節(jié)。

2. 照射范圍

1）需要接受改良根治術(shù)后放療的患者，照射范圍應(yīng)包括胸壁及鎖骨上下區(qū)。

2）對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個(gè)，且腫瘤位于內(nèi)象限；或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)的患者，在保證心肺安全的前提下，可考慮將內(nèi)乳引流區(qū)包括在照射范圍內(nèi)。

3）對(duì)腋窩淋巴結(jié)清掃徹底的患者，放療靶區(qū)不推薦包括患側(cè)腋窩；對(duì)前哨淋巴結(jié)活檢后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但未行腋窩清掃或腋窩清掃不徹底的患者，放療靶區(qū)應(yīng)考慮包括腋窩。

3. 照射技術(shù)

改良根治術(shù)后放療可以通過二維照射、三維適形放療、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)等照射技術(shù)進(jìn)行。無論采取何種技術(shù)，均推薦采用CT定位并勾畫靶區(qū)及危及器官，將CT圖像導(dǎo)入三維計(jì)劃治療系統(tǒng)上進(jìn)行個(gè)體化計(jì)劃評(píng)估，以準(zhǔn)確評(píng)估靶區(qū)及危及器官的劑量分布。同時(shí)，無論采取何種照射技術(shù)，應(yīng)注意在胸壁表面增加組織補(bǔ)償物（40%～60%照射劑量），以確保足夠的皮膚劑量。

可參照傳統(tǒng)二維照射方式設(shè)計(jì)照射野，如：鎖骨上照射可采用單前野或前后對(duì)穿野照射，內(nèi)乳淋巴引流區(qū)可采用電子線野照射，但要求鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)90%的靶體積應(yīng)達(dá)到90%的照射劑量。胸壁可采用切線野或電子線野照射，采用電子線照射時(shí)，照射范圍可參照傳統(tǒng)二維布野方式，包全手術(shù)疤痕和游離皮瓣范圍。

與二維放療相比，三維適形及調(diào)強(qiáng)放療有助于保證靶區(qū)達(dá)到處方劑量、改善靶區(qū)內(nèi)的劑量均勻性，降低正常組織的受照劑量，更好的處理胸壁與區(qū)域淋巴結(jié)照射野的銜接，個(gè)體化地治療患者，但增加了計(jì)劃設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度。推薦根據(jù)患者的病情、照射范圍及合并癥情況等個(gè)體化的選擇照射技術(shù)。采用適形調(diào)強(qiáng)放療時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)確勾畫靶區(qū)，確保心肺安全，不顯著增加其他正常器官，如甲狀腺、健側(cè)乳腺、患側(cè)肩關(guān)節(jié)等的受照劑量。

4. 照射劑量及分割模式

推薦的改良根治術(shù)后的射劑量為50Gy/2Gy/25f。在有經(jīng)驗(yàn)的單位，可考慮給予大分割放療：40～43.5Gy/15f/3w。

5. 放射治療與全身治療的時(shí)序安排

對(duì)于有輔助化療指征的患者，術(shù)后放射治療應(yīng)該在完成輔助化療后開展；如果無輔助化療指征，在切口愈合良好的前提下，術(shù)后8周內(nèi)開始放射治療。輔助赫塞汀治療可以和術(shù)后放射治療同期開展。放射治療開始前，要確認(rèn)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）大于50%，同時(shí)盡可能降低心臟的照射劑量，尤其是患側(cè)為左側(cè)。輔助內(nèi)分泌治療可以與術(shù)后放射治療同期開展。

（三）特殊情況下的放射治療

1. 新輔助化療后術(shù)后放射治療

新輔助化療后放射治療指證及照射范圍應(yīng)參照化療前及術(shù)后的腫瘤分期決定，并參考患者的年齡和腫瘤特征。照射技術(shù)及劑量與未接受新輔助化療的患者相同。

對(duì)新輔助化療后接受保乳手術(shù)的患者，均應(yīng)接受術(shù)后全乳放療。對(duì)新輔助化療前cN2～3或術(shù)后病理證實(shí)存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，放療范圍還應(yīng)包括鎖骨上下區(qū)+/-內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)。

對(duì)新輔助化療后接受改良根治術(shù)的患者，如新輔助化療前臨床分期III期術(shù)后病理證實(shí)存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均應(yīng)接受術(shù)后輔助放療。放療范圍包括胸壁+鎖骨上/下區(qū)+/-內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)。

2. 乳腺重建術(shù)后放射治療

鑒于放療顯著增加植入物包膜攣縮、破裂的風(fēng)險(xiǎn)，影響乳腺自體或異體重建術(shù)后的美容效果，對(duì)預(yù)計(jì)需要接受改良根治術(shù)后放療的患者，放療專業(yè)醫(yī)師應(yīng)在術(shù)前即參與其重建術(shù)式選擇的決策過程。

對(duì)于接受自體重建的患者，推薦自體重建手術(shù)在放療后進(jìn)行。對(duì)于接受假體植入的患者，可采用同期擴(kuò)張器植入，后期更換永久假體的手術(shù)模式，放療在永久性假體植入前進(jìn)行。

接受乳腺重建術(shù)的患者，其術(shù)后放療指證、放療范圍及劑量與未接受乳腺重建術(shù)的改良根治術(shù)后患者相同，可參照“2.改良根治術(shù)后放射治療”章節(jié)。對(duì)放療時(shí)已行乳腺重建的患者，推薦采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，以更好的保證靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性，避免對(duì)植入物的高劑量照射。

3. 局部區(qū)域復(fù)發(fā)后的放射治療

胸壁和鎖骨上淋巴引流區(qū)是乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的部位。胸壁單個(gè)復(fù)發(fā)原則上手術(shù)切除腫瘤后進(jìn)行放射治療；若手術(shù)無法切除，應(yīng)先進(jìn)行放射治療。既往未做過放射治療的患者，放射治療范圍應(yīng)包括全部胸壁和鎖骨上/下區(qū)域。鎖骨上復(fù)發(fā)的患者如既往未進(jìn)行術(shù)后放射治療，照射靶區(qū)需包括患側(cè)全胸壁及鎖骨上淋巴引流區(qū)。如腋窩或內(nèi)乳淋巴結(jié)無復(fù)發(fā)，無需預(yù)防性照射腋窩和內(nèi)乳區(qū)。預(yù)防部位的放射治療劑量為DT 45～50 Gy/25f/5w，復(fù)發(fā)部位縮野補(bǔ)量至DT 60～66 Gy/30～33f/6～6.5w。既往做過放射治療的復(fù)發(fā)患者，需要參考腫瘤復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、首程放療的劑量范圍和副反應(yīng)程度、以及再程放療的可能療效和副反應(yīng)，來決定是否進(jìn)行再程放療。再程放療時(shí)，僅照射復(fù)發(fā)腫瘤部位，不推薦大范圍預(yù)防照射。

局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者在治療前需取得復(fù)發(fā)灶的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷。

四、化療

（一）乳腺癌輔助化療

對(duì)患者基本情況（年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無其他疾病等）、腫瘤特點(diǎn)（病理類型、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER2及激素受體狀況、有無脈管瘤栓等）、治療手段（如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療等）進(jìn)行綜合分析，醫(yī)師根據(jù)治療的耐受性、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤分子分型和治療敏感度選擇相應(yīng)治療，并權(quán)衡治療給患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)-受益，若接受化療的患者受益有可能大于風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)行術(shù)后輔助化療。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層見附件8；乳腺癌分子分型的判定見附件9。

1. 適應(yīng)證

1）腋窩淋巴結(jié)陽性。

2）對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1～3個(gè)）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)等其他多項(xiàng)預(yù)后較好的因素，或者患者無法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療。

3）對(duì)淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑>2cm、腫瘤、分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、脈管瘤栓、HER2陽性、ER/PR陰性等）。

2. 相對(duì)禁忌證

1）妊娠期：妊娠早、中期患者應(yīng)慎重選擇化療。

2）年老體弱且伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。

3. 輔助化療方案的選擇（常用的輔助化療方案見附件10）

1）首選含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或序貫化療方案，常用的有：

①以蒽環(huán)類為主的方案，如CA（E）F、A （E）C、FEC方案（C：環(huán)磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F(xiàn)：氟尿嘧啶）。雖然吡柔比星（THP）在歐美少有大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在我國臨床實(shí)踐中，可用吡柔比星代替多柔比星。

②蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案，例如TAC（T：多西他賽）。

③蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，例如AC→T/P（P：紫杉醇）或FEC→T。

2）不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案，適用于老年、低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、存在蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者，常用TC方案。

3）一般根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，選擇不同的輔助化療方案。高?；颊撸瑑A向于選擇含蒽環(huán)和紫杉的方案，例如：AC-T、FEC-T、TAC、密集化療AC-P等；中?；颊撸瑑A向于單含蒽環(huán)或單含紫杉的方案，例如：CAF、CEF、TC（6周期）等；需要化療的低?；颊?，可選擇4-6周期的單含蒽環(huán)或非蒽環(huán)方案，例如AC、EC、TC等。

4）三陰性乳腺癌，除部分腫瘤負(fù)荷較小的患者外（如T1，N0），一般推薦A（E）C-T（P）的化療方案，劑量密集型A（E）C-T（P）方案可優(yōu)選用于部分可耐受的三陰性乳腺癌患者。大多數(shù)Lumina1 B 乳腺癌患者需要接受術(shù)后輔助化療，方案應(yīng)包含蒽環(huán)和（或）紫杉類。LuminalA型乳腺癌對(duì)化療反應(yīng)較差，如淋巴結(jié)1-3個(gè)陽性可選擇4～6周期的A（E）C或TC方案，但對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)的高?；颊撸赏扑]A（E）C-T（P）方案。

4. 注意事項(xiàng)

1）早期乳腺癌輔助化療的目的是爭取治愈，所以強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的化療。

2）化療時(shí)應(yīng)注意化療藥物的給藥順序、輸注時(shí)間和劑量強(qiáng)度，嚴(yán)格按照藥品說明和配伍禁忌使用。

3）根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、耐受程度、患者意愿及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選擇化療方案，并制定預(yù)防嘔吐、骨髓抑制的支持方案

4）不同化療方案的周期數(shù)不同，一般為4～8周期。若無特殊情況，不建議減少周期數(shù)和劑量。70歲以上患者需個(gè)體化考慮輔助化療。

5）輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時(shí)進(jìn)行，化療結(jié)束后再開始內(nèi)分泌治療，放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時(shí)進(jìn)行。

6）一般推薦首次給藥劑量應(yīng)按推薦劑量使用，若有特殊情況需調(diào)整時(shí)，通常不低于推薦劑量的85％，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20％～25％。每個(gè)輔助化療方案一般僅允許劑量下調(diào)2次。

7）激素受體陰性的絕經(jīng)前患者，在輔助化療期間可考慮使用卵巢功能抑制藥物保護(hù)患者的卵巢功能。推薦化療前1～2周給藥，化療結(jié)束后2周給予最后一劑藥物。

8）蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時(shí)須評(píng)估LVEF，一般每3個(gè)月1次。

9）所有化療患者均需要先行簽署化療知情同意書。

（二）新輔助化療

新輔助化療是指為降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率，在手術(shù)或手術(shù)加局部放射治療前，首先進(jìn)行全身化療。

1. 適應(yīng)證

1）不可手術(shù)降期為可手術(shù)，臨床分期為ⅢA（不含T3、N1、M0）、ⅢB、ⅢC。

2）期望降期保乳患者，臨床分期為ⅡA、ⅡB、ⅢA（僅T3、N1、M0）期，除了腫瘤大小以外，符合保乳手術(shù)的其他適應(yīng)證。對(duì)希望縮小腫塊、降期保乳的患者，也可考慮新輔助治療。

2. 禁忌證

1）未經(jīng)組織病理學(xué)確診的乳腺癌。推薦進(jìn)行組織病理學(xué)診斷，并獲得ER、PR、HER2及Ki-67等免疫組化指標(biāo)，不推薦將細(xì)胞學(xué)作為病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2）妊娠早期女性、妊娠中期女性患者應(yīng)慎重選擇化療。

3）年老體弱且伴有嚴(yán)重心、肺等器質(zhì)性病變，預(yù)期無法耐受化療者。

4）原發(fā)腫瘤為廣泛原位癌成分，未能明確浸潤癌的存在。

5）腫瘤臨床無法觸及或無法評(píng)估。

3. 新輔助化療方案的選擇

原則上術(shù)后輔助化療方案均可應(yīng)用于新輔助化療，推薦含蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物的聯(lián)合化療方案，常用的化療方案包括：

1）蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案：A（E）T、TAC（T多西他賽）。

2）蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案：劑量密集型AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇，2周；劑量密集型AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→單周紫杉醇；AC→多西他賽，3周；AC →單周紫杉醇。

3）其他含蒽環(huán)類方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC （C環(huán)磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）。

4）其他可能對(duì)乳腺癌有效的化療方案。

5）HER2陽性患者化療時(shí)應(yīng)聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體治療。

4. 注意事項(xiàng)

1）化療前必須對(duì)乳腺原發(fā)灶行空芯針活檢明確組織學(xué)診斷及免疫組化檢查，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采用細(xì)胞學(xué)診斷。

2）明確病理組織學(xué)診斷后實(shí)施新輔助化療。

3）不建議Ⅰ期患者選擇新輔助化療。

4）一般周期數(shù)為4～8周期，在治療有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的患者中，推薦手術(shù)前用完所有的既定周期數(shù)。

5）應(yīng)從體檢和影像學(xué)2個(gè)方面評(píng)價(jià)乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效，按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。

6）無效時(shí)暫停該化療方案，改用手術(shù)、放射治療或者其他全身治療措施（更換化療方案或改行新輔助內(nèi)分泌治療）。

7）新輔助化療后，即便臨床上腫瘤完全消失，也必須接受既定的后續(xù)手術(shù)治療，根據(jù)個(gè)體情況選擇乳腺癌根治術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)或保留乳房手術(shù)。

8）術(shù)后輔助化療應(yīng)根據(jù)術(shù)前新輔助化療的周期、療效及術(shù)后病理檢查結(jié)果確定治療方案。

9）推薦根據(jù)化療前的腫瘤臨床分期來決定是否需要輔助放療及放療范圍。

（三）晚期乳腺癌化療

晚期乳腺癌的主要治療目的不是治愈患者，而是提高患者生活質(zhì)量、延長患者生存時(shí)間。治療手段以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時(shí)考慮手術(shù)或放射治療等其他治療方式。

根據(jù)原發(fā)腫瘤特點(diǎn)、既往治療、無病生存期、轉(zhuǎn)移部位、進(jìn)展速度、患者狀態(tài)等多方面因素，因時(shí)制宜、因人制宜，選擇合適的綜合治療手段，個(gè)體化用藥。

有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)表現(xiàn)的乳腺癌患者的分期評(píng)估檢查包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部X線或CT、腹部超聲、骨顯像等。對(duì)疼痛或骨顯像異?；颊咝泄堑姆派鋵W(xué)檢查，還可考慮腹部診斷性CT或MRI、頭顱CT或MRI。通常不建議使用PET-CT對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，在其他檢查結(jié)果不確定或可疑時(shí)PET-CT是可選擇的。腫瘤轉(zhuǎn)移灶或第一復(fù)發(fā)灶的活檢應(yīng)作為晚期乳腺癌患者病情評(píng)估的一部分，同時(shí)檢測ER、PR、HER2、Ki-67等分子標(biāo)志物，以制訂針對(duì)性治療方案。

1. 符合下列某一條件的患者首選化療。

1）年齡小于35歲。

2）疾病進(jìn)展迅速，需要迅速緩解癥狀。

3）ER/PR 陰性或低表達(dá)。

4）無病生存期較短（＜2年）。

5）廣泛或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

6）ER/PR陽性內(nèi)分泌治療失敗者。

2. 化療藥物與方案（晚期乳腺癌常用化療方案見附件11）。

晚期乳腺癌常用的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類等。應(yīng)根據(jù)疾病的范圍、腫瘤的分子特征、既往治療及患者的特點(diǎn)來制訂個(gè)體化的化療方案。

制訂方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的意愿，疾病的不可治愈性，平衡生活質(zhì)量和生存期。在疾病發(fā)展的不同階段合理選擇單藥或聯(lián)合化療。

1）單藥化療

對(duì)腫瘤發(fā)展相對(duì)較慢，腫瘤負(fù)荷不大，無明顯癥狀，特別是老年耐受性較差的患者優(yōu)選單藥化療。

常用的單藥包括：紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱、多柔比星脂質(zhì)體等；依托泊苷膠囊、環(huán)磷酰胺片等口服方便，可以作為后線治療的選擇。

2）聯(lián)合化療

適合病情進(jìn)展較快，腫瘤負(fù)荷較大或癥狀明顯的患者。聯(lián)合化療方案的選擇應(yīng)參考既往輔助化療用藥，化療結(jié)束時(shí)間，目前患者的身體和經(jīng)濟(jì)條件等因素綜合考量。

a. 對(duì)既往未用過化療者，首先考慮蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物。蒽環(huán)類治療失敗或達(dá)累積劑量者，優(yōu)先選擇紫杉類為基礎(chǔ)的藥物。輔助治療用過紫杉類，距離復(fù)發(fā)時(shí)間大于1年者，可以再次使用，優(yōu)選未用過的藥物。紫杉類聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱是一線治療最常用的方案。既往使用過蒽環(huán)及紫杉類治療失敗者，可考慮含卡培他濱、長春瑞濱或吉西他濱等的聯(lián)合方案。

b. 一線化療進(jìn)展后，可以根據(jù)患者的耐受性，病變范圍，既往治療的療效和毒性個(gè)體化的選擇沒有交叉耐藥的單藥或聯(lián)合方案。對(duì)既往治療有效，疾病控制時(shí)間較長的藥物，后線治療仍然可以再次應(yīng)用。

c. 對(duì)多程化療失敗的患者無標(biāo)準(zhǔn)治療，鼓勵(lì)患者參加新藥臨床試驗(yàn)或?qū)ΠY支持治療。

d. 對(duì)HER2陽性患者，化療同時(shí)應(yīng)聯(lián)合抗HER2靶向藥物，如曲妥珠單抗，拉帕替尼等。

3）維持化療

對(duì)完成了4～6周期化療，治療有效、耐受性較好的患者，可以持續(xù)治療至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。維持治療可以是原有效方案，也可以是其中的一個(gè)藥物。維持治療中應(yīng)該加強(qiáng)患者管理，定期評(píng)估療效和不良反應(yīng)。

對(duì)不能耐受維持化療的患者，也可以停藥休息，定期監(jiān)測病情變化，疾病再次進(jìn)展后重新治療。ER陽性的患者也可以改用內(nèi)分泌藥物作為維持治療。

五、內(nèi)分泌治療

（一）輔助內(nèi)分泌治療

1. 適應(yīng)證

1）激素受體ER和或PR陽性的浸潤性乳腺癌患者。

2）原位癌患者如出現(xiàn)以下情況可考慮行5年內(nèi)分泌治療：

①保乳手術(shù)后需要放療患者，特別是其中激素受體陽性的導(dǎo)管原位癌；

②僅行局部切除導(dǎo)管原位癌患者；

③行乳腺全切患者，用于預(yù)防對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生。

2. 禁忌證

1）使用內(nèi)分泌藥物有禁忌的患者：有深部靜脈血栓或肺栓塞史者。

2）嚴(yán)重肝腎功能損傷者慎用。

3）孕婦及既往應(yīng)用內(nèi)分泌治療藥物過敏者。

3. 藥物選擇

1）絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬。

2）對(duì)于中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前患者（年輕乳腺癌患者，高組織學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)受累者）可考慮在輔助內(nèi)分泌治療中應(yīng)用卵巢抑制劑，他莫昔芬或芳香化酶抑制劑加卵巢切除或卵巢抑制治療5年。

3）他莫昔芬治療期間，如果患者已經(jīng)絕經(jīng)，可以換用芳香化酶抑制劑。

4）絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑，建議起始使用。

5）不能耐受芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后患者，仍可選擇他莫昔芬。

4. 注意事項(xiàng)

1）患者應(yīng)在化療之前進(jìn)行激素水平的測定，判斷月經(jīng)狀態(tài)，絕經(jīng)定義見附件12。

2）術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的治療期限為5年，延長內(nèi)分泌治療需要根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化處理，需要結(jié)合腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素和患者的意愿綜合決策；對(duì)于高危絕經(jīng)前患者，若在他莫昔芬治療滿5年后患者仍未絕經(jīng)，可以根據(jù)情況增加至10年，如果患者在治療過程中絕經(jīng)，可考慮延長芳香化酶抑制劑治療，直至完成10年的內(nèi)分泌治療。

3）輔助內(nèi)分泌治療（LHRHa除外）不建議與輔助化療同時(shí)使用，一般在化療之后使用，可以和放療及曲妥珠單抗治療同時(shí)使用

4）ER和PR陰性的患者，不推薦進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。

5）內(nèi)分泌治療中常見不良反應(yīng)的監(jiān)測和管理：

①在應(yīng)用他莫昔芬過程中應(yīng)注意避孕，需要對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行超聲監(jiān)測，每6～12個(gè)月進(jìn)行1次婦科檢查。

②對(duì)于應(yīng)用芳香化酶抑制劑患者應(yīng)監(jiān)測骨密度和補(bǔ)充鈣劑及維生素D。對(duì)于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者可進(jìn)行正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療。

③患者在接受芳香化酶抑制劑治療期間應(yīng)監(jiān)測血脂，必要時(shí)應(yīng)給予血脂異?；颊呦鄳?yīng)的治療。對(duì)于在內(nèi)分泌治療中嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要考慮停藥或者更換治療方案。

（二）晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

1. 首選內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證

1）患者年齡大于35歲。

2）無病生存期大于2年。

3）僅有骨和軟組織轉(zhuǎn)移。

4）無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

5）ER和（或）PR陽性。

6）受體不明或受體為陰性的患者，如臨床病程發(fā)展緩慢，也可以試用內(nèi)分泌治療。

2. 藥物選擇

1）沒有接受過內(nèi)分泌治療或無病生存期較長的絕經(jīng)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，可以選擇氟維司群、第三代芳香化酶抑制劑、他莫昔芬、CDK4/6抑制劑聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑。

2）一般絕經(jīng)前患者優(yōu)先選擇他莫昔芬，亦可聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢。絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑，通過藥物或手術(shù)達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)的患者也可以選擇芳香化酶抑制劑。

3）接受過他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后患者可選第三代芳香化酶抑制劑、氟維司群。

4）既往接受過他莫昔芬和非甾體芳香化酶抑制劑輔助治療失敗的患者，可以選擇氟維司群、依維莫司聯(lián)合依西美坦、孕激素或托瑞米芬等，亦可考慮采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案。

3. 注意事項(xiàng)

1）連續(xù)兩線內(nèi)分泌治療后腫瘤進(jìn)展，通常提示內(nèi)分泌治療耐藥，應(yīng)該換用細(xì)胞毒藥物治療或進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。

2）在內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)每2～3個(gè)月評(píng)估1次療效，對(duì)達(dá)到治療有效或疾病穩(wěn)定患者應(yīng)繼續(xù)給予原內(nèi)分泌藥物維持治療，如腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)病情決定更換其他機(jī)制的內(nèi)分泌治療藥物或改用化療等其他治療手段。

六、靶向治療

目前，針對(duì)HER2陽性的乳腺癌患者可進(jìn)行靶向治療，國內(nèi)主要藥物是曲妥珠單克隆抗體。

（一）HER2陽性的定義

1. HER2基因擴(kuò)增：免疫組化染色3+、FISH陽性或者色素原位雜交法（CISH）陽性。

2. HER2免疫組化染色（2+）的患者，需進(jìn)一步行FISH或CISH檢測HER2基因是否擴(kuò)增。

（二）注意事項(xiàng)

1）治療前必須獲得HER2陽性的病理學(xué)證據(jù)。

2）曲妥珠單克隆抗體6mg/kg（首劑8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首劑4mg/kg）每周方案。

3）首次治療后觀察4～8個(gè)小時(shí)。

4）一般不與阿霉素化療同期使用，但可以序貫使用。

5）與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療及放射治療可同期應(yīng)用。

6）曲妥珠單克隆抗體開始治療前應(yīng)檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），使用期間每3個(gè)月監(jiān)測1次LVEF。出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單克隆抗體治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF。

①LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16%。

②LVEF低于該檢測中心正常值范圍，并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10%。

③如果4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單克隆單抗。

④如果LVEF持續(xù)下降超過8周，或因心肌病而停止曲妥珠單克隆抗體治療3次以上者，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單克隆抗體。

（三）術(shù)后輔助靶向治療

1. 適應(yīng)證

1）原發(fā)浸潤灶>1cm（T1c及以上）的HER2陽性乳腺癌患者推薦使用曲妥珠單抗。

2）原發(fā)浸潤灶在0.6-1cm的HER2陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者（T1bN0）及腫瘤更小、但腋窩淋巴結(jié)有微轉(zhuǎn)移的患者（pN1mi）建議使用曲妥珠單抗。

3）原發(fā)浸潤灶＜0.5cm（T1a）的HER2陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者一般不推薦使用曲妥珠單抗，但伴有高危因素的患者，例如激素受體陰性、分級(jí)較高、Ki-67高等可以考慮使用。

2. 相對(duì)禁忌證

1）治療前LVEF<50%。

2）同期正在進(jìn)行蒽環(huán)類藥物化療。

3. 治療方案選擇（常用治療方案見附件13）

1）可選擇TCH或AC-TH方案，對(duì)于心臟安全要求較高的患者可選擇TCH方案；對(duì)于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，尤其是淋巴結(jié)陽性數(shù)≥4個(gè)患者可優(yōu)先考慮AC-TH方案。

2）小腫瘤患者（腫瘤直徑≤1cm）患者可以選擇紫杉醇周療加曲妥珠單抗（wPH）方案治療。

3）輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗可以帶來進(jìn)一步的生存獲益，因此有條件的患者可考慮聯(lián)合帕妥株單抗治療。

4. 注意事項(xiàng)

1）不與蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用，但可以與紫杉類藥物同時(shí)使用。紫杉類輔助化療期間或化療后開始使用曲妥珠單克隆抗體。

2）曲妥珠單克隆抗體輔助治療期限為1年。

3）曲妥珠單克隆抗體治療期間可以進(jìn)行輔助放射治療和輔助內(nèi)分泌治療。

（四）術(shù)前新輔助靶向治療

HER2陽性乳腺癌對(duì)抗HER2靶向治療敏感度高，在這部分患者的新輔助治療方案中應(yīng)包含抗HER2靶向治療。

1. 新輔助靶向治療藥物的選擇與原則

1）曲妥珠單抗是目前新輔助靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2）輔助治療中含曲妥珠單抗方案均可用于新輔助治療，但有新輔助治療指征者多為相對(duì)高?；颊?，如無藥物使用禁忌，首選初始聯(lián)合使用含紫衫類化療與抗HER2靶向治療。

3）在新輔助靶向治療中加入帕妥珠單抗可以顯著提高病理完全緩解率，因此對(duì)于有條件的HER2陽性患者，在新輔助治療方案中可以加入帕妥珠單抗。

4）有蒽環(huán)類藥物使用禁忌、高齡或其他心臟疾病隱患的患者可以使用不含蒽環(huán)方案如TCH方案。

2. 注意事項(xiàng)

1）新輔助治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測療效，按照RECIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原發(fā)灶和（或）淋巴結(jié)的療效，應(yīng)用曲妥珠單抗治療期間進(jìn)展的患者在后續(xù)新輔助治療中可考慮保留曲妥珠單抗。

2）接受新輔助靶向治療的患者輔助階段應(yīng)補(bǔ)足輔助曲妥珠單抗治療至1年。

3）單獨(dú)新輔助靶向治療或與內(nèi)分泌治療聯(lián)用尚缺乏足夠的證據(jù)，應(yīng)用應(yīng)限制于臨床研究。

（五）晚期HER2陽性乳腺癌的靶向治療（常用治療方案見附件14）

1. HER2陽性晚期腫瘤的一線治療選擇

1）既往蒽環(huán)類輔助化療藥物治療失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為一線方案。

2）紫杉類化療藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗也可與長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等化療藥物聯(lián)合。

3）在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗進(jìn)一步延長患者生存，但目前帕妥珠單抗尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。

4）輔助治療使用過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，建議所有患者仍應(yīng)繼續(xù)抗HER2治療。對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞12個(gè)月以上的患者，仍推薦選用曲妥珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物作為一線方案；而停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤12個(gè)月患者則建議選用二線抗HER2方案治療。

5）輔助治療未使用過曲妥珠單抗患者，一線首選曲妥珠單抗聯(lián)合化療，一般不推薦一線使用拉帕替尼聯(lián)合化療。

6）對(duì)于HER2陽性/HR陽性的患者，如不適合化療或病情進(jìn)展緩慢者可以考慮抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌藥物作為一線治療選擇。

2. 經(jīng)曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展的治療選擇

1）曲妥珠單抗治療病情進(jìn)展后，仍應(yīng)持續(xù)使用抗HER2靶向治療。

2）當(dāng)一線治療后病情進(jìn)展時(shí)可選擇以下治療策略。

①繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：除紫杉類藥物外，可更換的化療藥包括長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、白蛋白紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體等。

②換用其他抗HER2靶向藥物：拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療病情進(jìn)展后的首選方案之一。此外，拉帕替尼還可與紫杉醇或長春瑞濱周療方案聯(lián)合使用。

③T-DM1單藥治療是目前國際上曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案，但在國內(nèi)T-DM1尚未上市。

3. 注意事項(xiàng)

1）晚期患者建議使用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療。

2）激素受體陽性HER2陽性晚期乳腺癌

a.一般首選抗 HER2治療聯(lián)合化療。

b.針對(duì)高選擇包括部分不適合化療、腫瘤進(jìn)展緩慢、單純骨轉(zhuǎn)移或軟組織患者可首先考慮抗 HER2 治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療作為絕經(jīng)后激素受體陽性HER2陽性晚期乳腺癌患者一線治療選擇。

c.對(duì)治療有效或穩(wěn)定患者，一般不采用單純內(nèi)分泌藥物作為維持治療方案，臨床應(yīng)采用抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物作為維持治療方案。

d.若治療后腫瘤完全緩解時(shí)限較長，也可暫時(shí)中斷抗HER2治療，待復(fù)發(fā)后再行抗HER2治療，以減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

七、中醫(yī)治療

中醫(yī)藥有助于減輕放療、化療、內(nèi)分泌治療的副作用和不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)患者免疫功能和體質(zhì)狀況，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長生存期，可以作為乳腺癌治療的重要輔助手段。

內(nèi)傷情志、痰瘀互結(jié)、正氣虧虛是乳腺癌的主要病因、病機(jī)，疏肝解郁、化痰散瘀、調(diào)補(bǔ)氣血、滋補(bǔ)肝腎是相應(yīng)主要治法。在辯證論治法則基礎(chǔ)上，采用中藥湯劑治療是中醫(yī)治療的主要方式。此外，秉承中醫(yī)外科治療思想，以“陰證”“陽證”論治乳腺癌是臨床常用方法。小金丸和西黃丸是治療乳腺癌“陰證”“陽證”的代表性中成藥，臨床中得到廣泛應(yīng)用。在中醫(yī)師指導(dǎo)下正確使用中成藥，患者的安全性和耐受性均較好。

以上內(nèi)容整理自“乳腺癌診療規(guī)范（2018年版）”，整理人：醫(yī)世象 王月星