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跨越22年的經典藥物需要具備哪些“修養(yǎng)”才能擔得起全球首個腫瘤靶向藥物的盛名？且看利妥昔單抗的表現！ 開啟腫瘤靶向治療時代， 改變淋巴瘤治療模式 1997年，自首個以CD20為靶點的腫瘤靶向藥物利妥昔單抗（美羅華）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療復發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤之后，腫瘤靶向藥物如雨后春筍般涌現，推動腫瘤進入了靶向治療新時代。 利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可特異地與跨膜抗原CD20結合，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用等多重機制殺滅淋巴瘤細胞。利妥昔單抗的問世帶來了B細胞非霍奇金淋巴瘤治療模式的巨大變化：從傳統化療（含蒽環(huán)類藥物的聯合方案，特別是CHOP方案）轉為利妥昔單抗聯合化療（R-CHOP方案），并徹底改變了淋巴瘤的治療局面。 改變源于確切的臨床療效。GELA LNH-98.5研究納入399例60~80歲的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，隨訪10年結果顯示，與CHOP組相比，R-CHOP組中位無進展生存（PFS）延長3.6年，中位總生存（OS）延長4.9年，中位無病生存（DFS）絕對獲益＞6.6年（3.4年 vs 未達到），10年PFS率（20.1% vs 36.5% ，圖1）、10年OS率（27.6% vs 43.5%，圖2）、10年DFS率（42.6% vs 64.3% ，圖3）顯著提高[1]，該結果為DLBCL患者帶來了治愈希望。 圖1 CHOP組與R-CHOP組患者的無進展生存情況 圖2 CHOP組與R-CHOP組患者的總生存情況 圖3 CHOP組與R-CHOP組患者的無病生存情況 無獨有偶，真實世界研究也印證了利妥昔單抗是DLBCL治愈基石的價值：研究者對加拿大British Columbia省不同治療時代（利妥昔單抗上市前后）DLBCL患者的生存狀況的分析結果顯示，2年OS率從利妥昔單抗上市前的53％顯著提升至78％[2]。 除DLBCL患者獲益之外，利妥昔單抗治對于濾泡性淋巴瘤（FL）患者同樣有效。M39021研究顯示，利妥昔單抗聯合化療較單純化療能顯著改善4年OS率（77% vs 83%），延長中位至疾病進展時間（15個月 vs 34個月），總有效率達81%，其中完全緩解率為41%[3]。由此可見，利妥昔單抗的應用突破了傳統化療的瓶頸——不能延長FL患者OS，顯著減少復發(fā)，為老年患者提供高效、安全的治療選擇。 基于一系列堅實的循證證據，國際權威腫瘤診療指南[包括歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南]一致推薦，利妥昔單抗聯合化療作為B細胞非霍奇金淋巴瘤的一線標準治療。 延續(xù)全球佳績，造福中國患者 2000年，利妥昔單抗正式進入中國市場，其適應證包括：
隨著臨床上R-CHOP方案治療DLBCL 的逐漸普及，相關國內臨床研究也增多。2014年發(fā)表的一篇文章對我國10年來采用R-CHOP方案一線治療DLBCL的效果進行了匯總，總有效率均可達80％以上，患者1、3 和5 年OS率分別為85.9%、75.0%和52.0%，相較于CHOP方案（1、3 年OS率為76.2%和54.9%）明顯增加[4]（表1）。 表1 中國彌漫大B細胞淋巴瘤患者一線治療的方案和療效 在真實世界研究中，一項全國多中心、前瞻性研究于2011-2016年從24個中心納入283例初治DLBCL和31例初治FL患者來評估利妥昔單抗聯合化療的療效，結果顯示：DLBCL患者的3年OS率為90%，3年PFS率為59％；FL患者的3年OS 率為93%，3年PFS率為46％；利妥昔單抗聯合化療的耐受性良好。中國DLBCL和FL患者的一線治療利妥昔單抗聯合化療是有效和安全的[5]。 目前，我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《淋巴瘤診療規(guī)范》、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南工作委員會組織編寫的《CSCO淋巴瘤診療指南》等權威指南均一致推薦，利妥昔單抗聯合化療作為B細胞性非霍奇金淋巴瘤的一線標準治療。例如，《淋巴瘤診療規(guī)范（2018版）》關于Ⅰ和Ⅱ期DLBCL初始治療建議，對于Ⅰ和Ⅱ期無大腫塊患者，可選擇R-CHOP方案化療3~4周期 放療，或R-CHOP方案化療6周期±放療；對Ⅰ和Ⅱ期有大腫塊患者，可選擇R-CHOP方案6~8周期±放療。 關注可及性，經典原研藥惠及更多中國患者 抗腫瘤藥物除了關注療效和安全性，還有一些社會因素不可忽視。據2017年中國淋巴瘤患者生存調查顯示，中國淋巴瘤患者診療存在的主要問題為：跨省就醫(yī)就診患者以中低收入人群為主；在使靶向/免疫藥物治療的過程中，40%的自費金額超過家庭收入的三倍。由此可見，經濟因素制約了淋巴瘤的診療，可及性、支付問題亟待被解決。在藥物可及性方面，利妥昔單抗的表現如何？ 早在2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）基于利妥昔單抗在臨床療效、安全性和藥物經濟學的卓越表現，已將其列入《世界衛(wèi)生組織基本藥物示范目錄》。 2016年，關于利妥昔單抗的中國藥物經濟學研究證實，該藥聯合化療用于非霍奇金淋巴瘤具有優(yōu)異的成本效益，相比傳統化療不僅可帶來額外的生存獲益，增量成本也低于WHO推薦成本效益的閾值判斷標準。 2017年，利妥昔單抗被納入國家醫(yī)保藥品乙類目錄，成為通過國家談判進入國家醫(yī)保目錄的第一批創(chuàng)新靶向藥物。根據國家談判后確定的醫(yī)保價格，100 mg利妥昔單抗的價格為2294元。值得一提的是，利妥昔單抗另有500 mg的規(guī)格，其價格為7866元，為患者提供了更優(yōu)惠的選擇。 2018年國家降低關稅后，利妥昔單抗的研發(fā)生產機構羅氏制藥又主動降低利妥昔單抗的出廠價格，進一步減輕了患者負擔。綜合各地醫(yī)保落地情況與患者實際治療方案，患者使用原研利妥昔單抗的1年自費部分約為32000~44000元，與國產利妥昔單抗生物類似藥的每年自費差別為1000~10000元左右不等，讓這一跨越22年的經典原研藥惠及更多中國患者。 表2 利妥昔單抗原研藥與仿制藥的價格比較 結語 22年來，作為全球首個腫瘤靶向藥物的利妥昔單抗在抗擊淋巴瘤道路上砥礪前行：它的問世，讓全球患者看到了治愈的希望；它引入中國，讓中國患者切實受益?，F如今，利妥昔單抗已納入中國國家醫(yī)保報銷目錄，藥物可及性、可支付性進一步提高，充分詮釋了這一經典藥物的價值。相信未來，利妥昔單抗將惠及更多中國患者，讓經典延續(xù)。 參考文獻 [1] Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte[J]. Blood. 2010;116(12):2040-5. [2] Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia[J]. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-33. [3]Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2008;26(28):4579-86. [4] 中華血液學雜志. 2014年4月第35卷第4期. [5]Wu JQ, Song YP, Su LP, et al. Three-year Follow-up on the Safety and Effectiveness of Rituximab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma in Real-World Clinical Settings in China: A Prospective, Multicenter, Noninterventional Study[J]. Chin Med J (Engl). 2018;131(15):1767-1775. |
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