名家視點丨慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測

826271992 2019-07-12

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乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的慢性肝病病因，據(jù)估計全球有超過兩億慢性感染者，特別是東亞與西非，這些地區(qū)今天仍是慢性乙型肝炎（慢乙肝）高度流行地區(qū)。肝癌是慢乙肝患者揮之不去的夢魘，根據(jù)REVEAL前瞻隊列研究[1]，自然病程下男性患者發(fā)生肝癌的終生風(fēng)險超過27%，女性則為8%。慢乙肝致癌的機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明[2]，簡略來說主因是病毒引發(fā)免疫反應(yīng)，攻擊被感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟慢性或反復(fù)發(fā)生炎癥損傷，長此以往，造成DNA變異累積，引發(fā)肝細(xì)胞癌變；此外，HBV為DNA病毒，可能整合至患者基因而造成患者基因組不穩(wěn)定（genomic instability）；最后，某些病毒蛋白如HBx，在動物模型中被顯示具有致癌作用。

慢乙肝患者自然病程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測

無論詳細(xì)的分子機(jī)制如何，HBV復(fù)制程度越活躍，越易驅(qū)動肝癌發(fā)生，眾多觀察慢乙肝病程的研究皆表明，代表病毒復(fù)制程度的生物指標(biāo)包括e抗原（HBeAg）陽性、血清病毒量（HBV DNA）、血清表面抗原（HBsAg）或核心相關(guān)抗原（HBcrAg）水平，與肝癌風(fēng)險密切相關(guān)^[3~5]。慢乙肝自然病程中發(fā)生肝癌的危險因素與風(fēng)險預(yù)測得到了相當(dāng)廣泛的研究，多個預(yù)測模型因此建立，其中國際上較為知名的如REACH-B、CU-HCC、GAG-HCC和LSM-HCC等模型[6~9]。各個模型均包含了病毒水平和年齡，其他的計分項目包括e抗原、性別、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、肝硬化診斷、血清白蛋白水平、膽紅素水平和肝臟硬度值等（表1）。由于這些計分模型建立在未接受治療的慢乙肝患者，因此最主要的應(yīng)用是據(jù)此評估患者是否需積極啟動抗病毒治療與隨訪監(jiān)測。

表1 慢乙肝患者自然病程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測模型

慢乙肝患者口服抗病毒治療過程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測

自從1998年拉米夫定（lamivudine）問世以來，慢乙肝的治療進(jìn)入口服核苷（酸）類似物時代，目前的一線用藥包括恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF），基本解決了早期的耐藥性問題。這類藥物強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，長期服用可緩解病毒血癥，改善肝組織炎癥，甚至逆轉(zhuǎn)纖維化；大量證據(jù)顯示抗病毒治療顯著減少肝癌發(fā)生。多項隊列研究表明，接受治療的慢乙肝患者與未治療的對照組相比，發(fā)生肝癌的相對風(fēng)險（RR）介于0.4~0.6之間[10~12]。

然而，肝癌風(fēng)險雖然降低，但并未完全消除，部分患者即使長期服用抗病毒藥物，最終仍然發(fā)生肝癌。慢乙肝治療過程中發(fā)生肝癌的危險因素與風(fēng)險預(yù)測，與未經(jīng)治療的自然病程中不盡相同。筆者分析210位長期服用恩替卡韋或替諾福韋的肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)治療過程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險與治療前血清病毒量、血清ALT水平或HBeAg陽性均無顯著相關(guān)，而是和年齡、性別、終末期肝病模型（MELD）評分和糖尿病有關(guān)[13]。

由希臘學(xué)者Papatheodoridis領(lǐng)銜的歐洲多國聯(lián)合研究（PAGE-B）也闡明：基線血清病毒量或表面抗原水平等在自然病程中扮演重要角色的病毒復(fù)制指針，在長期抗病毒治療后，不再和肝癌風(fēng)險顯著相關(guān)[14]。

其實，不論治療前病毒量高低，大部分患者持續(xù)治療后均可獲得病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測不出），血清ALT水平也得以復(fù)常，因此這些指標(biāo)在治療前的異常程度，經(jīng)過長期治療后便不具參考作用。

針對慢乙肝患者口服抗病毒治療過程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測，已有數(shù)個以基線（治療前）因素作為參數(shù)的預(yù)測模型，包括筆者與香港中文大學(xué)合作發(fā)展的CAMD以及歐洲的PAGE-B和韓國學(xué)者的改良PAGE-B等模型（表2），計分項目包括肝硬化、年齡、性別、糖尿病、血小板計數(shù)和血清白蛋白水平[15~17]，其中，廣泛作為癌癥危險因素的年齡，可能也代表了慢乙肝感染的持續(xù)時間。綜合而言，年齡和肝纖維化程度是最主要的決定因素，性別和糖尿病的權(quán)重較低。最近來自韓國的多中心隊列研究顯示，CAMD 的預(yù)測表現(xiàn)優(yōu)于PAGE-B[18]。

表2 慢乙肝患者口服抗病毒治療過程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測模型

上述計分方法區(qū)別了慢乙肝患者治療后的肝癌發(fā)生風(fēng)險，有助于依據(jù)個體差異，量身訂制不同的診療策略。例如CAMD計分超過13分的高風(fēng)險患者（圖1），即使持續(xù)服用抗病毒藥物，肝癌累積五年發(fā)生率仍高達(dá)13.62%（95% 可信區(qū)間：11.21%-16.04%），對于這些患者，除了密切的隨訪以期若發(fā)生肝癌時得以早期診斷，尚須研發(fā)抗病毒以外的創(chuàng)新策略，以進(jìn)一步降低肝癌風(fēng)險。相比之下，CAMD計分低于8分的低風(fēng)險患者，五年肝癌累積發(fā)生率僅為0.91%（95% 可信區(qū)間： 0.64%-1.19%），基本上只須持續(xù)服藥，無須過于頻繁的隨訪篩查。

圖1.不同CAMD評分患者的5年肝癌累積發(fā)生率

慢乙肝患者抗病毒治療過程中發(fā)生肝癌的風(fēng)險是動態(tài)而非固定不變的，韓國，歐洲和筆者的研究皆闡明肝癌的發(fā)生率隨治療時間延長而下降^[16,19,20]，換句話說，服藥時間越長，患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險越低。

此外，治療過程中某些指標(biāo)或有助預(yù)測后續(xù)肝癌的風(fēng)險，例如如果血清甲胎蛋白（AFP）突然上升，需警覺肝癌的可能性[21]，也有研究發(fā)現(xiàn)治療一年時AFP如果超過5 ng/mL，將來發(fā)生肝癌的風(fēng)險顯著較高[22]。抗病毒治療后的血清病毒量和ALT水平也和肝癌風(fēng)險有關(guān)，部分研究顯示治療一年后血中仍可檢測出HBV DNA者，五年內(nèi)肝癌風(fēng)險較高[23]，最近研究也指出治療一年后血清ALT仍未復(fù)常者，發(fā)生肝癌的風(fēng)險顯著增加[24]。

至于新的生物標(biāo)志，血清Mac-2結(jié)合蛋白糖基化異構(gòu)體（M2BPGi）受到關(guān)注，筆者與日本名古屋市立大學(xué)的合作發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)檢驗項目之外，血M2BPGi定量或可增加肝癌風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性^[25]。

總的來說，應(yīng)用核苷（酸）類似物治療慢乙肝，確實可以降低患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險，但是，仍有部分患者的風(fēng)險偏高而不可掉以輕心。臨床上，適當(dāng)應(yīng)用風(fēng)險預(yù)測模型，將有助于實現(xiàn)個體化管理；然而，應(yīng)用現(xiàn)有治療藥物，難以完全治愈乙肝，并且肝癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制尚不完全清楚，有待更多研究。

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