癌癥干細胞的概念源于加拿大干細胞學家John Dick實驗室1994年發(fā)表的一篇論文【1】。該概念借鑒了正常組織發(fā)育過程中干細胞自我更新及分化成功能細胞的行為，后來在很多腫瘤里都發(fā)現(xiàn)了行為類似于“干細胞”的癌癥細胞。這在一定程度上解釋了腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤復發(fā)的現(xiàn)象。而傳統(tǒng)化療藥物不能殺死癌癥干細胞（實際上正常干細胞也有此特性）已經(jīng)得到很多實驗驗證。但這個概念也遭遇了極大的挑戰(zhàn)，特別是細胞的可塑性的概念對傾向于等級的癌癥干細胞概念有很大沖擊。最近的 Cell Stem Cell (2019一月?？? 和“新英格蘭醫(yī)學雜志”專文討論了癌癥干細胞研究的現(xiàn)狀及其挑戰(zhàn)【2-4】。癌癥干細胞概念的核心價值在于靶向癌癥干細胞治療從而實現(xiàn)腫瘤有效控制，不然就是一個沒有價值的概念。這也是目前該領域誕生25年來面臨的最大挑戰(zhàn)，截至目前還沒有基于靶向癌癥干細胞的有效臨床抗腫瘤手段及藥物。

膠質(zhì)母細胞瘤是目前最難治療的腫瘤之一，快速發(fā)展的癌癥基因組及分子診斷分型豐富了我們對腫瘤的了解，但目前沒有基于這些進展而發(fā)展出臨床干預手段和有效藥物。包括近期的免疫治療也沒有改變膠質(zhì)母細胞瘤的臨床現(xiàn)狀。腦瘤干細胞由另一位加拿大科學家Peter Dirks實驗室于2003年報道【5】。德國癌癥研究中心劉海坤實驗室曾經(jīng)于2014年報道在小鼠自發(fā)膠質(zhì)瘤模型中利用特異性基因打靶的方式可抑制癌癥干細胞的干性，顯著延長小鼠壽命 【6】。該試驗嚴謹?shù)刈C明了靶向癌癥干細胞是可行的治療手段，該論文還被評為14年Cell Stem Cell 最佳論文之一。

過去幾年，劉海坤實驗室研究重點之一轉(zhuǎn)向發(fā)現(xiàn)癌癥干細胞的新藥物靶點。2019年7月11日，該課題組繼續(xù)在Cell Stem Cell上發(fā)表文章GPD1 Specifically Marks Dormant Glioma Stem Cells with a Distinct Metabolic Profile，揭示了在膠質(zhì)母細胞瘤干細胞中，GPD1的特異性表達改變了其代謝特征，可作為癌癥干細胞的有效靶點。

通過Ribosome Profiling 技術比較癌癥干細胞和神經(jīng)干細胞正在翻譯的RNA之不同，研究人員發(fā)現(xiàn)了一批只在腦瘤干細胞而不在正常神經(jīng)干細胞表達的蛋白。而甘油三磷酸脫氫酶GPD1蛋白因其幾個有趣的特征，吸引了研究人員的注意力：1）作為一個酶，是天然藥物靶點；2）表達特異，正常大腦幾乎不表達這個基因；3）基因敲除以后正常小鼠沒有異常，代表靶向這個蛋白沒有副作用；4）在哺乳動物細胞里幾乎沒有什么功能性研究。

之后，研究人員發(fā)現(xiàn)GPD1在體內(nèi)只存在于處于休眠狀態(tài)的癌癥干細胞里（Dormant cancer stem cell），這部分細胞大部分分布于腦瘤的邊緣浸潤區(qū)，而這群細胞在小鼠化療以后被激活。最重要的是，如果在小鼠自發(fā)腫瘤模型內(nèi)腫瘤特異性敲降GPD1, 荷瘤小鼠存活變長。證明GPD1是癌癥干細胞有效靶點。據(jù)此，研究人員和著名的藥物公司合作開發(fā)GPD1抑制劑，目前進展非常順利。

因為GPD1是調(diào)控糖酵解及甘油代謝途徑的關鍵酶，這說明休眠癌癥干細胞在有效利用這個代謝途徑。在酵母里GPD1是一個細胞應激蛋白，其表達對于滲透壓變化及其他壓力變化敏感。研究人員做了一系列的代謝組學分析證明癌癥干細胞和神經(jīng)干細胞的確有很大不同，而這里很多的不同依賴于GPD1的表達，這些跡象顯示癌癥干細胞在代謝上有非常特異的機制，這可能代表了是今后癌癥靶向治療一個新的方向。有趣的是，甘油代謝途徑在動物冬眠和昆蟲滯育的代謝調(diào)節(jié)都有重要的作用，這也顯示癌癥干細胞激活了一些特異的細胞應激存活的機制來抵御環(huán)境壓力，可能進入了一種類似“冬眠”的狀態(tài)，這也為今后的研究提供了有趣而意外的新方向。而GPD1抑制劑可能成為臨床驗證“癌癥干細胞”這個概念的潛在藥物。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.stem.2019.06.004

制版人：珂

1. Lapidot, T., Sirard, C., Vormoor, J., Murdoch, B., Hoang, T., Caceres-Cortes, J., Minden, M., Paterson, B., Caligiuri, M.A., and Dick, J.E. (1994). A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature 367, 645-648.

2. Clarke, M.F. (2019). Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells. N Engl J Med 380, 2237-2245.

3. Prager, B.C., Xie, Q., Bao, S., and Rich, J.N. (2019). Cancer Stem Cells: The Architects of the Tumor Ecosystem. Cell Stem Cell 24, 41-53.

4. Saygin, C., Matei, D., Majeti, R., Reizes, O., and Lathia, J.D. (2019). Targeting Cancer Stemness in the Clinic: From Hype to Hope. Cell Stem Cell 24, 25-40.

5. Singh, S.K., Clarke, I.D., Terasaki, M., Bonn, V.E., Hawkins, C., Squire, J., and Dirks, P.B. (2003). Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer research 63, 5821-5828.

6. Zhu, Z., Khan, M.A., Weiler, M., Blaes, J., Jestaedt, L., Geibert, M., Zou, P., Gronych, J., Bernhardt, O., Korshunov, A., et al. (2014). Targeting self-renewal in high-hrade brain tumors leads to loss of brain tumor stem cells and prolonged survival. Cell stem cell 15, 185-198.