有一句心靈雞湯叫做“年輕就是資本，年輕就有一切可能?！闭f實話，奇點糕一看到這句話，就會想起干細(xì)胞，尤其是多能干細(xì)胞。它們之所以能冠上一個“多能”的頭銜，就是因為可以向各種方向分化，產(chǎn)生體內(nèi)所有類型的細(xì)胞，可以說是“胞”生贏家了。

多能干細(xì)胞（PSC）主要分為兩類：一是胚胎干細(xì)胞（ESC），二是誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。前者是天然的多能干細(xì)胞，后者則是“人造的”。

不過多能性本身很復(fù)雜，科學(xué)家們把它們分成兩種類型：原始態(tài)（naive）和始發(fā)態(tài)（primed）[1]，它們的區(qū)別就像是在“賭（不是敏感詞吧？）石”的時候，一塊尚未被開發(fā)的原石和已經(jīng)去掉了石頭但開出來的玉還沒有被雕琢加工的區(qū)別。

小鼠的ESC就屬于原始態(tài)，而人的ESC是始發(fā)態(tài)。原始態(tài)在發(fā)育鏈上處于更早期的位置，它們分化的靈活性大，分化為特定細(xì)胞和組織的偏向性小，相比始發(fā)態(tài)來說更容易被“操控”，研究人員指哪兒，它們就打哪兒。

那么問題來了：如何讓人的多能干細(xì)胞（hPSC）盡可能保持在原始態(tài)？答案其實很簡單：別給它們吃脂類！

這就是紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心研究人員的最新發(fā)現(xiàn)了，他們發(fā)表在《細(xì)胞·干細(xì)胞》雜志上的研究證明，將hPSC在其他條件正常，但不含有脂類的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，就可以讓它們從始發(fā)態(tài)向原始態(tài)靠攏[2]！

研究第一作者Daniela Cornacchia（左）和通訊作者Lorenz Studer（右）（圖片來源：）

為什么奇點糕會覺得這個研究這么重要呢？是因為多能干細(xì)胞的作用實在很多。首先，就是治療疾病，代替我們體內(nèi)死掉的、失去功能的細(xì)胞或組織，甚至是器官，比如說干細(xì)胞治療帕金森、1型糖尿病和干細(xì)胞體外培養(yǎng)出的肝、腎等。

再者，如果從患者那里獲得它們，由此培養(yǎng)出的組織攜帶相關(guān)疾病的異?；?，就可以部分替代早期動物實驗，成為研究疾病如何產(chǎn)生和發(fā)展的工具，以及對藥物的毒性和療效進行初步的篩選，有時能比動物模型更貼近真正的疾病狀態(tài)。

研究人員的研究開始于一個意外的發(fā)現(xiàn)，在實驗室里，E8（Essential 8）培養(yǎng)基上的hPSC與其他成分相同但富含脂類的培養(yǎng)基上的hPSC相比，更容易向神經(jīng)外胚層（在脊椎動物早期胚胎中存在，可發(fā)育為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞）分化。

通過排查，他們確定，是hPSC的維持多能性的培養(yǎng)條件決定了它們更容易向神經(jīng)外胚層分化，而不是促進分化的培養(yǎng)條件決定的。

另外研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些hPSC向中胚層和內(nèi)胚層分化的潛能變?nèi)?，一部分?biāo)志物的表達也變低了，這些變化都是在小鼠PSC和原始態(tài)的hPSC中發(fā)現(xiàn)過的[3,4]。據(jù)此，研究人員猜測，這些在E8培養(yǎng)基上生存的hPSC是不是也是原始態(tài)的呢？

他們從細(xì)胞特征和標(biāo)志物表達方面進行了分析，發(fā)現(xiàn)E8 hPSC更小，細(xì)胞間更緊湊，圓頂狀形態(tài)更明顯，而且它們的增殖速度更快，自我更新能力更強。從標(biāo)志物方面來看，干細(xì)胞多能性的核心標(biāo)志物蛋白OCT4和NANOG的水平在E8 hPSC中明顯高出許多，尤其是NANOG，和原始態(tài)的PSC水平相當(dāng)[5]。

除了它們兩個，其他一些在原始態(tài)PSC中高表達的標(biāo)志物，如ESRRB、KLF4和TFE3的表達也明顯增加，而其他對多能性起負(fù)向調(diào)節(jié)作用的標(biāo)志物的表達則相應(yīng)減少。

不但如此，從能量代謝和表觀基因組的特征上來看，E8 hPSC也是和原始態(tài)PSC比較接近的。

接下來，研究人員探索了E8培養(yǎng)基究竟是施了什么法術(shù)才讓hPCS接近原始態(tài)的。

他們的實驗表明，第一個法術(shù)是脂類的代謝與合成，E8 hPSC的細(xì)胞內(nèi)幾乎沒有脂類儲存，而普通hPSC內(nèi)則有大量的脂滴。同時，響應(yīng)外源脂肪酸（脂類的一種代謝產(chǎn)物）減少的，控制細(xì)胞內(nèi)源脂類合成的基因被大量激活。（所以這是“不要你們外來的，我們自己內(nèi)部產(chǎn)生的就夠了”的意思？你們PSC還挺傲嬌的……）

第二個法術(shù)則是TGF-β和FGF-MAPK-ERK信號通路的抑制，使用ERK抑制劑，可以起到和不在培養(yǎng)基中添加脂類同樣的效果。

當(dāng)然了，這兩個法術(shù)都是在沒有脂類添加的情況才可以見效的，一旦在E8培養(yǎng)基中添加了脂質(zhì)，法術(shù)就失效了，這些hPSC就又成為了始發(fā)態(tài)的PSC。

E8 hPSC與普通培養(yǎng)基上培養(yǎng)的hPSC的分子特征的不同

這次的發(fā)現(xiàn)讓研究人員非常興奮，畢竟E8培養(yǎng)基其實已經(jīng)應(yīng)用的很廣泛，不是什么新鮮玩意兒了。研究的第一作者Daniela Cornacchia博士表示，這為大家提供了一個誘導(dǎo)hPSC接近原始態(tài)的特別簡單的方法，以前雖然也能做到，但都是通過重編程脂類的方法，又難以操控又不夠安全[6]。

他們接下來準(zhǔn)備把“脂類”這個范圍縮小，看看到底是哪些特定的脂類在調(diào)節(jié)多能性狀態(tài)中起主導(dǎo)作用。另一方面，他們也想研究一下脂類水平是如何影響早期胚胎的。

“這么簡單的一個操作居然有如此深遠(yuǎn)的影響，這說明我們在研究這種復(fù)雜的細(xì)胞狀態(tài)的時候不知道落下了多少東西?！?Cornacchia博士如是說[6]。

參考資料：

[1] Boroviak T, Loos R, Lombard P, et al. Lineage-specific profiling delineates the emergence and progression of naive pluripotency in mammalian embryogenesis[J]. Developmental cell, 2015, 35(3): 366-382.

[2] Cornacchia D, Zhang C, Zimmer B, et al. Lipid Deprivation Induces a Stable, Naive-to-Primed Intermediate State of Pluripotency in Human PSCs[J]. Cell stem cell, 2019.

[3] Marks H, Kalkan T, Menafra R, et al. The transcriptional and epigenomic foundations of ground state pluripotency[J]. Cell, 2012, 149(3): 590-604.

[4] Kisa F, Shiozawa S, Oda K, et al. Naive-like ESRRB+ iPSCs with the Capacity for Rapid Neural Differentiation[J]. Stem cell reports, 2017, 9(6): 1825-1838.

[5] Mu?oz Descalzo S, Rué P, Garcia‐Ojalvo J, et al. Correlations between the levels of oct4 and nanog as a signature for naive pluripotency in mouse embryonic stem cells[J]. Stem cells, 2012, 30(12): 2683-2691.

[6]  https://www./blog/stem-cells-stay-young-fat-free-diet