2019年5月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華公司（Novartis）的PI3K抑制劑Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于與內(nèi)分泌療法氟維司群聯(lián)用，治療接受過內(nèi)分泌療法后疾病進展、攜帶PIK3CA基因突變、HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后婦女和男性乳腺癌患者。值得關(guān)注的是，這是全球首款獲批上市作用于實體腫瘤的PI3K抑制劑！

　　2019年7月2日，NCCN發(fā)布了乳腺癌指南2019年第2版（2019 V2版），較V1版重要更新為：新增了PIK3CA基因突變檢測及針對PIK3CA基因突變的特異性PI3K抑制劑Alpelisib。

▲ 2019年7月2日 乳腺癌NCCN V2.2019指南更新

　　1 乳腺癌 NCCN V2.2019 指南重要更新

　　NCCN乳腺癌臨床實踐指南（V2.2019）首次將PIK3CA基因突變檢測及針對PIK3CA基因突變的靶向藥Alpelisib寫入：

　　● HR陽性/HER2陰性的乳腺癌患者如果考慮使用Alpelisib，可以進行組織或血液的PIK3CA基因檢測；

　　● PIK3CA基因突變檢測樣本類型可以是腫瘤組織，也可以是外周血ctDNA（液體活檢）。如果ctDNA（液體活檢）檢測結(jié)果是陰性，建議再用腫瘤組織進行檢測。

　　● 對PIK3CA基因突變且HER2陰性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，首選 Fulvestrant（氟維司群）+ Alpelisib 聯(lián)合治療方案（1類證據(jù)）。

▲ 重要更新：PIK3CA基因突變檢測及Alpelisib聯(lián)合治療方案

▲ 如果考慮使用Alpelisib，可進行組織或血液的PIK3CA基因檢測

　　2 乳腺癌 NCCN V2.2019重要更新依據(jù)

　　Alpelisib能夠?qū)懭隢CCN乳腺癌臨床實踐指南（V2.2019），主要還是基于SOLAR-1的研究結(jié)果：主要終點分析顯示，在PIK3CA突變患者中，Alpelisib+氟維司群對比安慰劑+氟維司群單藥治療，顯著延長患者PFS，mPFS分別為11.0個月和5.7個月，mPFS接近兩倍。

　　SOLAR-1研究共計入組了572例PIK3CA基因突變（或未突變）的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，分為PIK3CA突變組（n=341）和PIK3CA非突變組（n=231），分別接受 Alpelisib+氟維司群，或安慰劑+氟維司群治療。

▲ SOLAR-1的研究方案

▲ PIK3CA突變組：mPFS 11.0個月 vs 5.7個月

▲ PIK3CA未突變組：mPFS 7.4個月 vs 5.6個月，無顯著差異

▲ PIK3CA突變組：對比兩組的ORR，可見Alpelisib+氟維司群的ORR顯著更優(yōu)。在可測量病灶的患者中，兩組ORR分別為35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分別為26.6% vs 12.8%。

　　3 PIK3CA基因突變發(fā)生率

　　PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常見的突變基因，占到40%左右。PIK3CA基因突變與疾病進展、內(nèi)分泌抵抗以及總體預(yù)后不良有關(guān)。Alpelisib是針對PIK3CA的基因突變，有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的內(nèi)分泌抵抗。

▲ PIK3CA突變占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右

　　4 PIK3CA基因突變檢測方法

　　在FDA批準(zhǔn)Alpelisib 上市的同時，還批準(zhǔn)了Qiagen的 therascreen?PIK3CA RGQ PCR Kit 作為其伴隨診斷產(chǎn)品，以檢測組織和/或外周血ctDNA（液體活檢）中的PIK3CA突變。液體活檢的檢測結(jié)果為陰性的患者應(yīng)進行腫瘤活檢以進行PIK3CA突變檢測。

▲ PIK3CA伴隨診斷試劑盒信息

　　therascreen? PIK3CA RGQ PCR Kit 采用 RT-PCR方法檢測FFPET或外周血ctDNA中 PIK3CA基因 的11個位點突變信息：

　　● 外顯子7：C420R；

　　● 外顯子9：E542K，E545A，E545D （1635G>T），E545G，E545K，Q546E，Q546R；

　　● 外顯子20：H1047L，H1047R，H1047Y。

　　*標(biāo)紅為主要突變類型

　　如果患者的FFPET或外周血ctDNA標(biāo)本檢測結(jié)果是陽性，即therascreen? PIK3CA RGQ PCR Kit 試劑盒檢測出一個或多個PIK3CA基因突變，那么這個患者將有資格使用PIQRAY （alpelisib）進行治療。如果患者的外周血ctDNA檢測結(jié)果為陰性，則應(yīng)進行腫瘤活檢以進行PIK3CA突變檢測。

　　組織中常見PIK3CA突變類型：在SOLAR-1的研究中，therascreen? PIK3CA RGQ PCR Kit 檢測出腫瘤組織中的PIK3CA的突變類型主要有三種（對應(yīng)8種突變信息），分別為：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突變頻率最高！

▲ 組織中PIK3CA常見突變類型

　　血液中常見PIK3CA突變類型：組織中這些PIK3CA的突變類型與2018年 Kuang 等人使用高靈敏度的液滴數(shù)字PCR（ddPCR）報道的血液cfDNA中的PIK3CA的突變類型一致，分別為：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突變頻率最高！

▲ 血液cfDNA中PIK3CA常見突變類型

　　總而言之，針對組織的PIK3CA基因突變檢測難度不大，患者可根據(jù)經(jīng)濟條件選擇適宜的檢測產(chǎn)品內(nèi)容（基因位點數(shù)）或平臺（RT-PCR/NGS等）就可以了。但針對外周血ctDNA的檢測，不僅需要考慮檢測產(chǎn)品內(nèi)容（基因位點數(shù)），還需要考慮檢測的平臺（RT-PCR/NGS/ddPCR等）及靈敏度、特異性等，這個水很深，建議選擇專業(yè)性強、靠譜且有實力的醫(yī)學(xué)檢驗實驗室（所）！

　　參考資料：

　　1.Kuang Y, Siddiqui B, Hu J, et al. Unraveling the clinicopathological features driving the emergence of ESR1 mutations in metastatic breast cancer[J]. NPJ breast cancer, 2018, 4(1): 22.

　　2.Ippen Franziska M,Alvarez-Breckenridge Christopher A,Kuter Benjamin M et al. The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in -Mutant Breast Cancer Brain Metastases.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.

　　3. Juric D, Janku F, Rodón J, et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(2): e184475-e184475.

　　4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.

　　5.https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer from=groupmessage&isappinstalled=0

　　6.https://novartis./FDA-approves-Novartis-Piqray-the-first-and-only-treatment-specifically-for-patients-with-a-PIK3CA-mutation-in-HRHER2-advanced-breast-cancer

　　7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（Breast Cancer Version 2.2019 — July 2, 2019）