（一）

最近十年，抗癌領(lǐng)域最大的革命是免疫治療。

而免疫治療領(lǐng)域近期最大的發(fā)現(xiàn)之一，則是腸道菌群居然對腫瘤免疫治療效果有著巨大影響。

誰能想到，和腫瘤相隔十萬八千里，看似毫無聯(lián)系的腸道細(xì)菌，居然能決定免疫藥物對皮膚癌、肺癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤會不會起效！

2015年，兩篇《科學(xué)》雜志發(fā)表的重磅論文正式點(diǎn)燃了腸道菌群和免疫治療關(guān)系的研究。美國和法國的兩個團(tuán)隊，用類似的方法，證明了在小鼠模型里，腸道菌群對PD-1類免疫療法是否起效起到了決定性作用。注意，不是簡單的影響，而是極其重要的作用！

這是動物模型，文章一發(fā)表，所有人都追在問同一個問題：患者身上也是這樣么？

答案是肯定的。

經(jīng)過3年的研究，三篇關(guān)于真實癌癥患者的研究數(shù)據(jù)在《科學(xué)》雜志發(fā)表，證實了腸道菌群在抗癌治療中的重要作用。

其中法國的一篇文章研究了肺癌、腎癌和膀胱癌患者對免疫治療的反應(yīng)。

他們發(fā)現(xiàn)，如果患者在免疫治療前后（治療前兩個月+治療開始后一個月）使用過廣譜抗生素，讓體內(nèi)細(xì)菌，包括腸道菌群紊亂，免疫治療效果就非常差。無論是無進(jìn)展生存期，還是總生存期，都顯著低于沒有使用廣譜抗生素的患者。

這提示，一個健康完整的腸道菌群環(huán)境，對于抗癌免疫治療是非常重要的。

更為有趣的是，腸道菌群的效果是可以移植的。

把臨床上響應(yīng)PD1療法患者的糞便（包含菌群）移植到老鼠模型上面，發(fā)現(xiàn)這些老鼠也能更好地響應(yīng)免疫藥物。相反，移植了臨床上不響應(yīng)的患者菌群的老鼠，也不太響應(yīng)免疫療法。

另外兩項來自美國，針對皮膚癌的研究也證實了這個觀點(diǎn)。臨床上響應(yīng)免疫治療的患者，腸道菌群組成和其它患者是不同的。移植響應(yīng)患者的“好菌群”給老鼠，能增強(qiáng)免疫治療的效果，反之，則沒有效果。

另一個有趣的事情是，雖然身體其它地方也有菌群，比如口腔，但只有腸道菌群和免疫治療相關(guān)性最高。研究沒有發(fā)現(xiàn)口腔菌群和免疫治療效果的相關(guān)性。

把這些研究放在一起看，可以得出結(jié)論：

1：腸道菌群和免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，對腫瘤免疫治療效果影響巨大。

2：不同的菌群對免疫療法的影響是不同的。有些“好菌群”能顯著增強(qiáng)免疫療法效果，而“壞菌群”就不行。

那么問題來了，到底什么是“好菌群”，什么是“壞菌群”？

（二）

這個患者最關(guān)心的問題，答案卻比想象的復(fù)雜得多。因為三篇論文，居然找到了三種截然不同的“好菌群”！

法國人找到的是嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌），美國北部研究小組找到的是長雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和屎腸球菌，而美國南部研究小組找到的卻是瘤胃球菌。

三篇文章找到的，能幫助免疫治療的菌群居然沒有交集？！

去年我在美國參加腫瘤免疫學(xué)術(shù)會議，正巧三個小組的科學(xué)家都在。第一位提問的聽眾就問了這個直達(dá)靈魂的問題：“你們仨做的研究，為啥找到的細(xì)菌完全不一樣？！”

教授A（尷尬臉）：“這是個好問題。我們互相檢查了另外兩組的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)至少分析部分沒有問題。我們采集到的菌群確實是不同的。”

教授B（尷尬臉）：“我猜想和不同地區(qū)患者的環(huán)境，飲食有關(guān)系?？赡苊绹蜌W洲，甚至美國不同地區(qū)的“好菌群”就是不同的?！?/p>

教授C（尷尬臉）：“研究的腫瘤類型不太一樣可能也有關(guān)系，美國是黑色素瘤，歐洲是其它實體瘤。還需要更大規(guī)模的研究?！?/p>

雖然大家都沒直接說，其實答案其實很明顯：我不知道！

（三）

雖然三篇文章找到的具體細(xì)菌類型不同，但有個結(jié)論卻是一致的：腸道菌群的多樣性越好，免疫治療效果越好！

也許比具體菌種更重要的，是腸道內(nèi)到底有多少不同的菌！

在免疫治療之前，腸道菌群就比較豐富的患者，體內(nèi)免疫系統(tǒng)狀態(tài)，包括免疫細(xì)胞數(shù)量和比例，就已經(jīng)和腸道菌群比較單一的不同。在接受免疫治療后，他們體內(nèi)產(chǎn)生的抗腫瘤反應(yīng)也不同。

這些都是歐美的研究，中國患者是否也類似呢？

這方面研究才剛剛開始，但確實看到了一些相似的結(jié)果。最近陸舜教授發(fā)表的論文顯示，對于中國一些接受O藥免疫治療的肺癌患者，腸道微生物多樣性高的效果明顯更好。

比較無進(jìn)展生存期的話，多樣性高的患者能達(dá)到209天，而多樣性低的患者才52天！

不出意料的是，中國這篇論文中找到和免疫療效相關(guān)的菌群是長雙歧桿菌、糞便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis這三種菌，和國外的又有些不同。

這再次證明，研究腸道菌群和免疫系統(tǒng)的關(guān)系，地域性可能是非常重要的。中國和歐美可能差異巨大，中國不同地區(qū)，可能也差異巨大。

（四）

最后再講講益生菌。

在腸道菌群的重要性被發(fā)現(xiàn)后，很多人開始推廣益生菌。很多癌癥患者也開始吃益生菌，除了寬泛地“調(diào)節(jié)身體”之外，也希望能增加免疫治療的效果。

很多患者都問我：菠蘿，我是不是應(yīng)該吃點(diǎn)益生菌呢？

作為科學(xué)家，我們只能看數(shù)據(jù)說話。從目前的研究來看，某些益生菌對降低化療副作用，比如腹瀉有一定效果。在醫(yī)生指導(dǎo)下，可以適當(dāng)補(bǔ)充。

但益生菌對腫瘤免疫治療的效果還是不清楚的，所以我并不推薦大家盲目補(bǔ)充。

一方面，還沒有任何雙盲臨床試驗的數(shù)據(jù)證明補(bǔ)充某種益生菌，能增強(qiáng)PD1免疫療法效果，或者延長患者生存期。

另一方面，前面說了，不同地區(qū)的研究找到的好細(xì)菌是不同的。也就意味著，即使別人找到了有用的益生菌，也不一定適合你。那么不同地方的人，根據(jù)當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境和生活習(xí)慣，可能需要補(bǔ)充完全不同的益生菌。

到目前為止，科學(xué)界對到底什么菌能增強(qiáng)抗癌免疫療法效果，依然沒有共識，很多臨床試驗正在進(jìn)行。對于中國患者，數(shù)據(jù)更是少得可憐。

如果誰現(xiàn)在就斬釘截鐵地告訴你：“吃XX益生菌肯定能增加免疫療法效果！”那一定是忽悠。

有人可能會說：我還是想隨便吃點(diǎn)兒，萬一有用呢？即使沒什么用，至少沒壞處吧？

這還真不一定。

首先，市面上的益生菌公司多如牛毛，魚龍混雜。很多公司主要成本不是科學(xué)研究，而是打廣告。到嘴里的東西，如果出現(xiàn)質(zhì)量問題，后果不堪設(shè)想。想想當(dāng)年的三鹿奶粉。

更重要的科學(xué)原因，是由于研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性和免疫治療效果相關(guān)，因此補(bǔ)充單一的益生菌反而可能降低療效。

上次會議上，《科學(xué)》論文的研究者也提到，他們分析了一些常年補(bǔ)充益生菌的患者，發(fā)現(xiàn)他們整體生存期并不比其他人更好，有一小撮人甚至更差。

核心原因，就是常年補(bǔ)充益生菌的人，體內(nèi)的腸道菌群比較單一。

腸道就像一片土地，腸道微生物就像土地上的植物。

最好的生態(tài)環(huán)境，是植物品種豐富的雨林，高高低低，什么都有。單一補(bǔ)充益生菌，就像在土地上持續(xù)播種同一種植物。它或許能趕走雜草，但品種單一的樹林肯定不是最好最平衡的生態(tài)。

北京這幾年春天的楊絮讓人頭痛，已經(jīng)成為一種污染。就是因為多年來，城市一直推廣栽種單一物種：雌性毛白楊！毛白楊長得快，抗蟲害，非常適合城市道旁綠化，就像“益生菌”一樣招人喜愛。但只有這么一種樹，缺乏多樣性，最后的結(jié)果顯然不是最好的。

吃什么東西能增加腸道菌群多樣性？目前沒有答案。

在搞明白之前，我覺得保持均衡飲食是最好的選擇。

蛋白質(zhì)、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉類……什么都吃一點(diǎn)，更可能養(yǎng)出多樣化的菌群和平衡強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)。

祝大家福如東海，壽比南山，菌如雨林。

致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

1. The Diversity of Gut Microbiome isAssociated With Favorable Responses to Anti-Programmed Death 1 Immunotherapy inChinese Patients With NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Apr 23.

2. Negative association of antibiotics onclinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advancedrenal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018 Jun1;29(6):1437-1444.

3. Increased diversity with reduced'diversity evenness' of tumor infiltrating T-cells for the successfulcancer immunotherapy. Sci Rep. 2018 Jan 18;8(1):1058.

4. Immunotherapy: Gut bacteria modulateresponses to PD-1 blockade. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):6-7.

5. Gut microbiome influences efficacy ofPD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan5;359(6371):91-97.

6. Gut microbiome modulates response toanti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.

7. The commensal microbiome is associated withanti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108.