腸道菌群與

抗腫瘤藥物治療

李蘇宜  MD

腫瘤營(yíng)養(yǎng)與代謝治療科

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)

（合肥  230031）

腸道菌群是人類微生物群落的主要組成部分，細(xì)菌數(shù)量龐大，多樣性最高。腸道為微生物群落提供適宜的生存環(huán)境，腸道微生物代謝膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸，合成維生素B、K，代謝多種外源性物質(zhì)和調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)人體產(chǎn)生有益的影響。腸道微生物維持宿主免疫系統(tǒng)功能，在抗腫瘤藥物治療的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腸道菌群通過(guò)干擾全身代謝、免疫系統(tǒng)和炎癥來(lái)影響抗腫瘤藥物治療效果。宿主的遺傳背景以及飲食等生活方式因素影響腸道菌群的多樣性，調(diào)節(jié)著抗腫瘤藥物治療的過(guò)程。越來(lái)越多的證據(jù)表明，抗腫瘤藥物治療效果很大程度上取決于腸道菌群的平衡，影響腸道及腸道外組織對(duì)抗腫瘤藥物治療的反應(yīng)。腸道菌群為預(yù)測(cè)抗腫瘤治療反應(yīng)的潛在的生物標(biāo)志物。為腫瘤患者開(kāi)發(fā)基于腸道菌群的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和治療策略提供新思路。

胃腸道菌群是人類共生微生物的主要組成部分，對(duì)宿主的健康具有很強(qiáng)的影響。各個(gè)組織器官與微生物的關(guān)系以及微生物的多樣性是不同的，同一個(gè)組織器官的不同部位微生物的數(shù)量和多樣性也表現(xiàn)出一定的差異，表明炎癥、癌癥的發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)及其對(duì)癌癥治療的反應(yīng)對(duì)于每個(gè)器官都是不同的。宿主的共生微生物存在個(gè)體差異的，在每個(gè)人身上都是獨(dú)一無(wú)二的，是包括腫瘤在內(nèi)的特定疾病發(fā)生的強(qiáng)效因素。細(xì)菌代謝產(chǎn)物可通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)從腸道到達(dá)特定器官。腸道菌群調(diào)節(jié)宿主的代謝途徑、免疫反應(yīng)和炎癥，從而在抗腫瘤藥物治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

腸道細(xì)菌的組成影響抗腫瘤免疫治療藥物的療效，控制腸道微生物群將改善抗腫瘤免疫治療療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)抑制受體與配體在腫瘤細(xì)胞上的相互作用，釋放T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。對(duì)晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌非常有效，但只對(duì)少數(shù)患者有效。研究發(fā)現(xiàn)，患者腸道微生物與腫瘤對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)性之間存在緊密關(guān)聯(lián)性，在一定程度上解釋了藥物療效的個(gè)體間差異?？股馗淖兡c道微生物組成，影響接受PD-1抑制劑治療原發(fā)性肺癌、腎癌或尿路上皮癌的患者的預(yù)后?？筆D-1治療2月用抗生素治療者，與未用抗生素者相比，無(wú)進(jìn)展性和OS均有所下降。腸道豐富的嗜粘蛋白-艾克曼菌、柔嫩梭菌和梭菌屬高豐度者與治療的最佳臨床療效相關(guān)。無(wú)應(yīng)答者腸道菌群多樣性低，其富含擬桿菌。應(yīng)答者有較多的CD8+ T細(xì)胞，具有較強(qiáng)的系統(tǒng)免疫和抗腫瘤免疫力，而無(wú)應(yīng)答者則有較高水平的循環(huán)調(diào)節(jié)T細(xì)胞、髓細(xì)胞源性抑制細(xì)胞和減弱的細(xì)胞因子反應(yīng)，導(dǎo)致抗腫瘤免疫減弱。完整的腸道微生態(tài)與免疫細(xì)胞在腫瘤部位的抗原處理和抗原表達(dá)增加有關(guān)。對(duì)抗PD-1治療有反應(yīng)的患者用無(wú)菌小鼠進(jìn)行糞菌移植，與那些對(duì)治療無(wú)效的患者進(jìn)行的糞菌移植相比，當(dāng)受到黑色素瘤細(xì)胞攻擊時(shí)，其腫瘤生長(zhǎng)明顯減少。與后者相比，前者對(duì)抗PD-1治療的反應(yīng)也有所改善，CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量也有所增加。腸道微生物的多樣性和特征調(diào)節(jié)著不同腫瘤類型的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。有人對(duì)249名患有肺癌、腎癌等癌癥的患者進(jìn)行了研究，部分患者接受了抗生素的治療，與未接受抗生素治療的患者相比，近期或抗PD-1治療期間接受抗生素治療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率更高，且療后的生存率較低。這表明抗生素治療后腸道微生物的減少或清除可能會(huì)干擾抗腫瘤免疫治療的反應(yīng)。對(duì)無(wú)菌小鼠行糞菌移植可以提升免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑療效的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而補(bǔ)充雙歧桿菌可以提高PD-L1在因腫瘤特異性CD8+細(xì)胞活性升高而導(dǎo)致腸道菌群破壞的實(shí)驗(yàn)小鼠模型中的治療效率。免疫治療反應(yīng)好的患者腸道菌群明顯不同，無(wú)法從免疫治療中獲益的患者體內(nèi)缺乏Akkermansia muciniphila菌，而利用糞菌移植的方法證明了這種細(xì)菌的益處。將“免疫治療有反應(yīng)”和“免疫治療無(wú)反應(yīng)”的患者的腸道菌群移植到經(jīng)過(guò)抗生素處理的小鼠體內(nèi)后，前者對(duì)免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)，而后者對(duì)免疫治療仍沒(méi)有反應(yīng)。如果讓后者再口服補(bǔ)充Akkermansia muciniphila，可以重塑免疫療法的療效。說(shuō)明了腸道微生物群與腫瘤免疫治療反應(yīng)間的關(guān)聯(lián)。未來(lái)可借助糞菌移植技術(shù)或抗生素，或兩者共同協(xié)調(diào)干預(yù)抗腫瘤免疫治療效果。

抗腫瘤化療藥物的主要缺點(diǎn)是經(jīng)常存在嚴(yán)重的毒副作用。通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、易位和酶促降解等多種機(jī)制，腸道菌群調(diào)節(jié)抗腫瘤化療的反應(yīng)。環(huán)磷酰胺（CTX）治療只有在完整平衡的腸道菌群環(huán)境下才有效。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫激活需要某些細(xì)菌物種的參與，環(huán)磷酰胺導(dǎo)致這些細(xì)菌易位到淋巴結(jié)和脾臟，并刺激宿主的免疫反應(yīng)。這種共生菌群和致病菌群穿過(guò)腸道上皮屏障，誘導(dǎo)全身效應(yīng)，調(diào)節(jié)化療藥物的療效的現(xiàn)象，稱作易位?？股靥幚韺?dǎo)致腸道菌群多樣性顯著改變失常，化療清除腫瘤細(xì)胞的效果隨之顯著降低，研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌動(dòng)物對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)。腸道菌群直接影響抗腫瘤化療藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、抗腫瘤活性和細(xì)胞毒性。一些藥物的代謝和生物利用度依賴于在進(jìn)入血液之前接觸到的各種宿主和微生物產(chǎn)生的酶。米索硝唑的硝基還原作用和甲氨蝶呤的代謝受到腸道菌群的調(diào)節(jié)。化療藥物的部分代謝發(fā)生在肝臟，也暴露在腸道菌群中。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康本身是沒(méi)有活性，體內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，并在肝臟中通過(guò)尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為SN-38-G而解毒。腸道中被腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶代謝成SN-38而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性而發(fā)揮作用。在腸道菌群被清除的小鼠中，阿霉素的抗腫瘤效果未雖改變，當(dāng)腸道中狄氏副擬桿菌數(shù)量的增加時(shí)，其抗腫瘤藥物活性就遭到了破壞。表明腸道菌群調(diào)節(jié)化療藥物的療效，抗腫瘤化療藥物與腸道細(xì)菌的相互作用影響著藥物療效。有研究發(fā)現(xiàn)，非致病性大腸桿菌和魏氏李斯特菌存在的情況下，30種化療藥物中有10種會(huì)由于生物轉(zhuǎn)化而使活性受到抑制，而6種藥物的靶向療效增加。

放射治療對(duì)腸道微生態(tài)和腫瘤免疫治療的影響尚不清楚。目前主要針對(duì)放療導(dǎo)致腸道損傷及受宿主微生物群的調(diào)節(jié)。局部靶向放療可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的腫瘤細(xì)胞毒性和全身免疫反應(yīng)。由于腸道菌群在傳統(tǒng)的抗癌治療策略中參與調(diào)節(jié)免疫原性細(xì)胞毒性，因此在放療介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中也可能存在類似的作用。放療可對(duì)骨髓和上皮細(xì)胞產(chǎn)生明顯的損傷。接受放療的患者和實(shí)驗(yàn)小鼠的腸道菌群被破壞。放療還能導(dǎo)致腸道細(xì)胞凋亡和腸道屏障功能破壞。這些改變調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道炎癥和腸道菌群調(diào)節(jié)的系統(tǒng)功能的改變。有人發(fā)現(xiàn)，放療過(guò)程中小鼠小腸和糞便菌群的豐度和多樣性均出現(xiàn)顯著性降低。厚壁菌門豐度顯著減少，擬桿菌門明顯增多。還有學(xué)者認(rèn)為，放療可顯著改變小鼠體內(nèi)微生物的組成種類，全身照射后糞菌移植(FMT)對(duì)腸道微生物群的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)促進(jìn)血管生成提高存活和部分恢復(fù)腸上皮完整性。僅有人觀察到，宮頸癌放療期間應(yīng)用嗜酸乳桿菌聯(lián)合雙歧桿菌，可降低放射性腹瀉的發(fā)生率和止瀉藥的使用率。只是腸道微生態(tài)在放射治療中所擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧途唧w機(jī)制仍有待證實(shí)。間接的推斷來(lái)自學(xué)者對(duì)射線影響腸黏膜屏障功能的了解，腹盆腔放療導(dǎo)致腸道粘膜屏障的受損甚至破壞，進(jìn)而可促腸道微生物縱向易位激活宿主的固有免疫。有人發(fā)現(xiàn)，全身照射增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞的LPS-TLR4依賴性活化的能力，減少抑制性淋巴細(xì)胞，提高了細(xì)胞因子水平，促進(jìn)了過(guò)繼T細(xì)胞療法的效果。應(yīng)用抗生素清除宿主腸道菌群，或應(yīng)用多粘菌素B中和血清中LPS（脂多糖），或者選擇剔除CD 14/TLR-4信號(hào)通路基因的小鼠去除LPS致炎效應(yīng)，均降低全身照射后過(guò)繼T細(xì)胞治療對(duì)腫瘤消退的作用。用含微生物配體的血清或超純LPS處理后的小鼠，可增強(qiáng)過(guò)繼CD8+T細(xì)胞的活化能力，促腫瘤的消退。再次提示，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)與免疫系統(tǒng)之間的平衡，可增強(qiáng)以細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療。而腸道菌群參與調(diào)節(jié)放療誘導(dǎo)的腸道損傷也是毋庸置疑的。

宿主、藥物和腸道菌群之間的相互作用非常復(fù)雜。健康的生活方式、多樣化的未經(jīng)加工的營(yíng)養(yǎng)和補(bǔ)充安全的益生菌與益生元可以提高抗腫瘤治療效果和減輕藥物副作用。

附：腫瘤營(yíng)養(yǎng)與代謝治療科簡(jiǎn)介

2013年元月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，在西區(qū)（又名，安徽省腫瘤醫(yī)院）組建起國(guó)內(nèi)首支專業(yè)診治惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良的整建制臨床技術(shù)團(tuán)隊(duì) ----- 腫瘤營(yíng)養(yǎng)與代謝治療科。團(tuán)隊(duì)組成以腫瘤內(nèi)科醫(yī)護(hù)為主體，增設(shè)臨床營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師、臨床營(yíng)養(yǎng)師、公共營(yíng)養(yǎng)師、營(yíng)養(yǎng)技師的技術(shù)崗位。在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)大力支持下和兄弟科室?guī)椭拢F(xiàn)已完成腫瘤內(nèi)科學(xué)與臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)兩學(xué)科有機(jī)融合的初期探索，為腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良患者的診治在國(guó)內(nèi)樹(shù)立了一種學(xué)科建設(shè)的新模式。臨床業(yè)務(wù)范圍：腫瘤營(yíng)養(yǎng)代謝診斷；營(yíng)養(yǎng)不良患者抗腫瘤藥物治療（包括化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等）；腫瘤代謝營(yíng)養(yǎng)治療；癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療；治療胃腸功能障礙；癌性腸梗阻內(nèi)科診治；上消化道癌性梗阻的內(nèi)科診治等。

學(xué)科創(chuàng)始人及帶頭人  李蘇宜博士，系臨床醫(yī)學(xué)教授、腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)分會(huì)委員、中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)管理分會(huì)副主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、腫瘤代謝與營(yíng)養(yǎng)雜志副主編。