組蛋白甲基化（Histone methylation）是一種很重要的組蛋白修飾，是指添加一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)甲基到組蛋白中的某些氨基酸上，分別稱為單甲基化、雙甲基化和三甲基化。雖然組蛋白的很多位點(diǎn)都可以發(fā)生甲基化，但主要發(fā)生在尾部的賴氨酸（lysine，K）和精氨酸（arginine，R）殘基上。

組蛋白的甲基化直接影響基因的轉(zhuǎn)錄，可以抑制或激活轉(zhuǎn)錄，這取決于甲基化的位點(diǎn)、程度和模式以及甲基化發(fā)生的基因組環(huán)境。在細(xì)胞核中，DNA纏繞在組蛋白上，共同組成核小體。組蛋白的甲基化和去甲基化可以使DNA中的基因“關(guān)閉”和“開啟”；組蛋白可以松開它們的“尾巴”允許轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白質(zhì)進(jìn)入DNA，當(dāng)尾巴包圍住DNA時(shí)這些分子被限制進(jìn)入。

▲每一個(gè)核小體單位由DNA包裹八個(gè)組蛋白（4種核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4，各兩個(gè)）組成的染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)單位。染色質(zhì)在細(xì)胞有絲分裂或減數(shù)分裂過(guò)程中聚縮成棒狀結(jié)構(gòu)的染色體。所有核心組蛋白的N-末端結(jié)構(gòu)域都經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾，如乙?；?、甲基化、泛素化和某些殘基的磷酸化。

▲視頻。DNA纏繞在組蛋白上。

【Lys甲基化】組蛋白Lys甲基化可以以三種狀態(tài)存在：?jiǎn)渭谆╩e1）、雙甲基化（me2）或三甲基化（me3）。H3K4，H3K36和H3K79的雙甲基化和三甲基化通常是基因激活的，H3K4三甲基化（H3K4me3）標(biāo)記啟動(dòng)子，H3K36和H3K79甲基化主要在基因體（起始和終止位點(diǎn)之間的轉(zhuǎn)錄區(qū)域）上發(fā)生。H3K4的單甲基化是增強(qiáng)子特有的活化標(biāo)記。H3K9和H3K27甲基化通常是基因抑制性的。H3K27me3被認(rèn)為是易于逆轉(zhuǎn)的并且標(biāo)記動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的基因，在發(fā)育中尤其重要。H3K9me3是異染色質(zhì)的特征，而H3K9me2在常染色質(zhì)中的沉默或低表達(dá)基因中更常見。

▲組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶調(diào)節(jié)基因表達(dá)。例如SETD1A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物（SETD1A，ASH2L，RBBP5，WDR5等）誘導(dǎo)基因激活的H3K4三甲基化（H3K4me3）。H3K4me3被蛋白如TAF3中的PHD指結(jié)構(gòu)域識(shí)別，其與甲基化的Lys結(jié)合。通過(guò)去甲基化酶KDM5C去除這種修飾可以逆轉(zhuǎn)基因活化。SETDB1組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物（SETDB1，MCA和TRIM28）誘導(dǎo)H3K9三甲基化（H3K9me3），導(dǎo)致基因抑制。H3K9me3被HP1蛋白中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域識(shí)別，并且可通過(guò)KDM3A/KDM3B去甲基化酶除去，以允許基因活化。

【Arg甲基化】Arg中的甲基化顯示出比Lys甲基化更大的復(fù)雜性，這是由于Arg中存在多個(gè)氮原子。而Arg可以是單甲基化的或?qū)ΨQ的/不對(duì)稱的雙甲基化的（分別為me1，me2s或me2as）。已經(jīng)在哺乳動(dòng)物中鑒定出三種主要形式的甲基-Arg：ω-NG，N'G -對(duì)稱雙甲基Arg (SDMA)；ω- NG-單甲基Arg (MMA)；ω-NG，N'G -非對(duì)稱雙甲基Arg (ADMA)。在哺乳動(dòng)物組蛋白上，MMA和ADMA是主要的Arg甲基化，在H3R2、H3R17、H3R26和H4R3位點(diǎn)。組蛋白Arg甲基化標(biāo)記與基因表達(dá)的關(guān)聯(lián)知之甚少。對(duì)稱H3R8me2（H3R8me2s）和H4R3me2s通常與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，但是新出現(xiàn)的證據(jù)表明這些修飾可能差異地影響某些基因組位點(diǎn)，這些甲基化在特定環(huán)境中具有激活和中性作用。

組蛋白甲基化參與受精前開始到出生后期的發(fā)育基因表達(dá)。甲基化的缺陷影響各種發(fā)育過(guò)程，并且可導(dǎo)致成熟動(dòng)物的發(fā)育停滯和致死性，或器官功能的特異性缺陷，這取決于甲基化缺陷的性質(zhì)和細(xì)胞類型特異性。組蛋白甲基化調(diào)節(jié)因子通常在發(fā)育過(guò)程中普遍表達(dá)。組蛋白甲基化調(diào)節(jié)因子的活性存在細(xì)胞類型特異性和組織特異性差異。許多調(diào)節(jié)因子對(duì)神經(jīng)發(fā)育和心臟發(fā)育至關(guān)重要，而其他調(diào)節(jié)因子則調(diào)節(jié)肌細(xì)胞生成、脂肪生成、造血功能和生殖系統(tǒng)發(fā)育等。各種組蛋白甲基化調(diào)節(jié)因子的去除對(duì)早期胚胎發(fā)生和器官發(fā)育具有深遠(yuǎn)的影響。例如H3K27去甲基化酶KDM6B促進(jìn)小腦和嗅球中神經(jīng)元前體的分化。PRMT1促進(jìn)神經(jīng)嵴細(xì)胞中腭的發(fā)育。KDM6B的去除導(dǎo)致發(fā)育后期心肌細(xì)胞增殖的缺失。完全敲除H3K4me3去甲基化酶KDM5C導(dǎo)致小鼠神經(jīng)發(fā)育缺陷和皮質(zhì)發(fā)育受損。不同組蛋白甲基化作用的分子機(jī)制及其功能結(jié)果在組織中保守性差，相同的甲基類型或酶可以具有截然不同的效果。

▲組蛋白甲基化調(diào)節(jié)因子的組織特異性

組蛋白甲基化狀態(tài)由兩種酶決定。甲基轉(zhuǎn)移酶將甲基從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移至其靶標(biāo)，而去甲基化酶從其靶標(biāo)中除去甲基。甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶可以基于它們的靶分子和特異性進(jìn)一步分成不同的組。見下圖，綠色Me表示甲基化，上面白色框里指甲基轉(zhuǎn)移酶，下面紅色框里指去甲基化酶。

▲組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（Methyltransferases）和去甲基化酶（Demethylases）

組蛋白甲基化的異常導(dǎo)致發(fā)育缺陷、衰老、癌癥、心血管疾病等多種病理過(guò)程。組蛋白甲基化和DNA甲基化之間存在廣泛的聯(lián)系和串?dāng)_。一些基因組位點(diǎn)的DNA甲基化依賴于組蛋白甲基化。DNA的修飾狀態(tài)和序列可以影響染色質(zhì)中組蛋白的甲基化狀態(tài)。下表總結(jié)了針對(duì)組蛋白或DNA的甲基轉(zhuǎn)移酶/去甲基化酶的臨床使用藥物。

▼DNA甲基化或組蛋白甲基化臨床試驗(yàn)

從左到右依次為靶點(diǎn)、藥物（抑制劑）名稱、應(yīng)用的疾病、臨床進(jìn)展期、時(shí)間、臨床試驗(yàn)編號(hào)。

PRC2（H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶）：

DOT1L（H3K79甲基轉(zhuǎn)移酶）：

PRMT5（精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）：

LSD1（賴氨酸去甲基化酶）：

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶：

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合：

與其他藥物的組合：

總之，表觀遺傳調(diào)控是一個(gè)涉及DNA甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子在各種疾病治療中的作用日益凸顯。組蛋白甲基化幾乎在所有細(xì)胞和組織類型的整個(gè)發(fā)育過(guò)程中起重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾之間的串?dāng)_是建立表觀遺傳特征最重要的相互作用之一。未來(lái)需要做更多的工作來(lái)進(jìn)一步確定DNA甲基化和組蛋白修飾之間的相互作用。

參考文獻(xiàn)：

The roles of DNA, RNA and histonemethylation in ageing and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul 3.

Roles and regulation of histone methylationin animal development. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul 2.