由于免疫學(xué)和腫瘤學(xué)發(fā)展的不斷深入以及交叉滲透，腫瘤的免疫治療已經(jīng)成為了新熱點(diǎn)，為腫瘤治療帶來(lái)了新的希望。腫瘤免疫治療主要是通過(guò)激活或正常化機(jī)體的免疫系統(tǒng)，例如T細(xì)胞、NK細(xì)胞等，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而達(dá)到緩解或治愈的目的。腫瘤免疫治療被稱為繼手術(shù)、化療、放療后的第4種療法。隨著腫瘤免疫研究的不斷深入，多種腫瘤免疫新藥已經(jīng)成功獲批，并展現(xiàn)出了前所未有的多癌種普適性。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的某種物質(zhì)，常以抗原、酶、激素等代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主體液中，根據(jù)其生化或免疫特性可以識(shí)別或診斷腫瘤。腫瘤標(biāo)記物是腫瘤細(xì)胞生物化學(xué)性質(zhì)及其代謝異常而在腫瘤病人的體液、排除物及組織中出現(xiàn)質(zhì)或量上改變的物質(zhì)。

腫瘤標(biāo)記物的作用貫串整個(gè)腫瘤診療過(guò)程，從腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、診斷到治療方案選擇和療效預(yù)測(cè)都離不開它。更重要的是，腫瘤生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，使得靶向治療和免疫治療成為可能并有效改善療效。

目前，已報(bào)道的與免疫治療療效相關(guān)的常見或潛在的生物標(biāo)記物主要有以下幾類：

1）腫瘤微環(huán)境免疫表型生物標(biāo)志物，例如PD-L1表達(dá)、T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜等；

2）與腫瘤基因組不穩(wěn)定有關(guān)的生物標(biāo)記物，例如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）,高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）等；

3）人類白細(xì)胞抗原(HLA)識(shí)別系統(tǒng)；

4）腸道微生物多樣性

下面我們就來(lái)了解下常見的免疫治療生物標(biāo)記物：

腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子PD-L1(programmed cell death-Ligand 1，細(xì)胞程式死亡-配體1)，在與激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞上的受體PD-1（programmed death 1，程序化死亡分子）結(jié)合后，會(huì)抑制相關(guān)信號(hào)通路，從而降低免疫細(xì)胞的殺傷活性，從而阻斷了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。腫瘤利用這種方式逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖。

目前發(fā)現(xiàn)，PD-1/L1抑制劑單獨(dú)使用時(shí)的有效率偏低；當(dāng)與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如CALT-4）或化療聯(lián)合使用時(shí)，療效更優(yōu)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑一旦起效，療效相對(duì)持久，甚至部分晚期癌癥病友可以實(shí)現(xiàn)臨床治愈，長(zhǎng)期生存。

隨著O藥和K藥去年相繼在中國(guó)獲批上市，中國(guó)市場(chǎng)上資本和藥企對(duì)靶向PD-1/PD-L1的免疫治療的熱情達(dá)到了巔峰，大量的藥企在開展相關(guān)的臨床研究，

TMB（tumor mutational burden，腫瘤基因突變負(fù)荷）是指腫瘤基因組編碼區(qū)域每一百萬(wàn)個(gè)堿基中的體細(xì)胞突變個(gè)數(shù)。一般認(rèn)為TMB的值越大，產(chǎn)生的腫瘤新生抗原就越多，就越有可能被免疫系統(tǒng)視為外源物質(zhì)，從而激活人體的免疫反應(yīng)。因此，TMB高的腫瘤患者往往免疫治療的療效更好，這已經(jīng)在黑色素瘤，尿路上皮癌，非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌中得到證實(shí)。

基于近期一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，NCCN指南已經(jīng)推薦納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗用于TMB較高的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，無(wú)論患者PD-L1的表達(dá)水平如何。

當(dāng)然，除了TMB之外，患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)程度還與其他多種因素有關(guān)，所以將TMB與其他的標(biāo)志物聯(lián)合使用可能會(huì)提升TMB的預(yù)測(cè)能力。

DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)對(duì)維持基因組的穩(wěn)定有重要意義；按狀態(tài)可分為功能缺陷型（dMMR）和功能正常型（pMMR）。MMR相關(guān)基因（MLH1,MSH2,MSH6和PMS2）的功能缺失性突變可能導(dǎo)致MMR系統(tǒng)的功能缺陷（dMMR）；這類腫瘤樣本中往往存在大量的體細(xì)胞突變，尤其在簡(jiǎn)單重復(fù)序列區(qū)域，表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。

MSI（Microsatellite instability，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），是指由于在DNA復(fù)制時(shí)插入或缺失突變引起的微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度改變的現(xiàn)象，常由錯(cuò)配修復(fù)(MMR)功能缺陷引起（圖1）。按照不穩(wěn)定的水平，MSI可進(jìn)一步分為高水平不穩(wěn)定（MSI-H）和低水平不穩(wěn)定（MSI-L）。MSI現(xiàn)象于1993年被Jacobs等人在結(jié)直腸癌中首次發(fā)現(xiàn)。

MSI常由MMR基因突變及功能缺失導(dǎo)致。因此，在檢測(cè)腫瘤組織的MSI時(shí)，既可以直接檢測(cè)MSI序列變化，也可以通過(guò)檢測(cè)MMR基因編碼蛋白是否缺失來(lái)確定是否發(fā)生MSI。MMR蛋白檢測(cè)常依賴于免疫組化，而MSI檢測(cè)一般依賴于分子手段，PCR檢測(cè)(DNA水平)。兩種檢測(cè)結(jié)果的一致性很好，在結(jié)直腸癌接近93%。

2017年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于經(jīng)多線治療后進(jìn)展的不可切除或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的dMMR/MSI-H實(shí)體瘤的治療。

免疫治療為腫瘤治療帶來(lái)了革命性轉(zhuǎn)變，并且正在不斷擴(kuò)大腫瘤患者的治療范圍。然而，它并不是一種萬(wàn)能的解決方案，目前我們急需探索預(yù)測(cè)性和預(yù)后生物標(biāo)志物來(lái)深入理解腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜相互作用，并進(jìn)一步指導(dǎo)腫瘤的個(gè)體化治療。