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文丨Sean 來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道 免疫治療為腫瘤治療領(lǐng)域開創(chuàng)了新的治療局面，成為繼手術(shù)、放療、化療之后最為重要的一種治療方法。2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們?cè)凇鞍l(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”所做出的重要貢獻(xiàn)。 近幾年，免疫治療的發(fā)展可謂是如火如荼，如圖1所示，越來越多的免疫治療藥物及適應(yīng)證得到批準(zhǔn)，免疫治療幾乎成了“普適性”的腫瘤治療藥物。盡管批準(zhǔn)的藥物越來越多，適應(yīng)證越來越廣，可是在實(shí)體瘤中，免疫治療的有效率低卻是其難以言說之痛，找到行之有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物是研究中的重點(diǎn)。 那么，目前有哪些標(biāo)志物用于免疫治療的療效預(yù)測(cè)，又有哪些潛在的標(biāo)志物還在研究之中？今天就讓我們共同學(xué)習(xí)一下。 圖1：近年來批準(zhǔn)的免疫治療藥物及適應(yīng)證 01 PD-L1的表達(dá)：有指導(dǎo)意義但不完全準(zhǔn)確 目前大部分免疫治療藥物都是靶向PD-1或PD-L1，首先就會(huì)想到腫瘤中PD-L1的表達(dá)是否可以預(yù)測(cè)免疫治療的療效。 以PD-L1的表達(dá)作為免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，最典型的例子就是納武利尤單抗（Nivolumab）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的失利研究，也就是當(dāng)時(shí)引起軒然大波的CheckMate-026研究。CheckMate-026研究以PD-L1>5%作為入組限制，對(duì)未經(jīng)治療的晚期肺癌患者分別使用納武利尤單抗單藥治療和鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療，然而如圖2所示，納武利尤單抗未能比標(biāo)準(zhǔn)化療延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期[1]。 圖2：CheckMate-026研究中總生存數(shù)據(jù) 與之相對(duì)的帕博利珠單抗（Pembrolizumab）一線治療NSCLC的KEYNOTE-024研究則以PD-L1表達(dá)50%作為限制入組，最終大獲成功。在最新更新的總生存期數(shù)據(jù)中，如圖3所示，帕博利珠單抗單藥組中位總生存期達(dá)到30個(gè)月，相對(duì)于化療組HR=0.49（95%CI 0.34-0.69）[2]。 圖3：KEYNOTE-024研究中總生存數(shù)據(jù) 盡管在其他多種腫瘤中，PD-L1的表達(dá)均對(duì)免疫治療有一定的預(yù)測(cè)作用，可是PD-L1的表達(dá)并不是一個(gè)完美的指標(biāo)。 說PD-L1不完美主要原因在于有相當(dāng)一部分PD-L1陰性的患者能夠從免疫治療中獲益，而另一部分PD-L1陽性的患者反而不能從中獲益，并且PD-L1的指標(biāo)在某些腫瘤類型中，比如腎癌中，不具有預(yù)測(cè)作用[3]。PD-L1表達(dá)的預(yù)測(cè)作用與患者的吸煙史也有一定關(guān)系。這可能與PD-L1表達(dá)機(jī)制、檢測(cè)方法、閾值確定及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等都有密切的關(guān)系。 未來PD-L1的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)估方法將會(huì)更加嚴(yán)格，同時(shí)，PD-L1將有可能與其他生物標(biāo)記物一起用于腫瘤療效的預(yù)測(cè)。 02 TMB：寫入指南的生物標(biāo)記物 TMB，即腫瘤突變負(fù)荷，是近來風(fēng)頭正盛的生物標(biāo)記物。TMB指的是每百萬堿基中被檢測(cè)出的，體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。一般認(rèn)為TMB的檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)是全外顯子組測(cè)序技術(shù)。TMB作為免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)是比較好理解的，畢竟越多的腫瘤突變可能產(chǎn)生越多的腫瘤抗原，也就更容易被T細(xì)胞所識(shí)別。TMB在2018年終于被寫入NCCN指南，作為潛在的接受納武利尤單抗治療患者的篩選指標(biāo)（圖4）。 圖4：TMB寫入非小細(xì)胞肺癌NCCN指南 盡管剛剛說過的納武利尤單抗在CheckMate-026研究中的整體人群中結(jié)果失利，但這并不是納武利尤單抗的錯(cuò)，免疫治療本身就不是對(duì)所有患者都有效。在后期分析中則發(fā)現(xiàn)相比PD-L1，選擇TMB作為納武利尤單抗治療NSCLC的生物標(biāo)記物，能更好地區(qū)分獲益人群?？恐鳷MB，納武利尤單抗也算是扳回一城[4]。可以預(yù)見，之后納武利尤單抗的治療將更多的使用TMB進(jìn)行預(yù)測(cè)。 2017年12月，NEJM上發(fā)表了一項(xiàng)研究評(píng)估了腫瘤突變負(fù)荷與客觀緩解率之間的關(guān)系，繪制出抗PD-1或抗PD-L1治療時(shí)27種癌癥的中位腫瘤突變負(fù)荷對(duì)應(yīng)的客觀緩解率，如圖5所示，結(jié)果表明55%的的腫瘤類型的客觀緩解率可以利用TMB來解釋[5]。 圖5：TMB與PD-1/PD-L1治療反應(yīng)之間的關(guān)系 最新發(fā)表在Nature Genetics上的研究更是分析了7033名癌癥患者的數(shù)據(jù)，首次在多癌種中證實(shí)接受免疫治療的患者，TMB高的患者與更好的總體生存率相關(guān)，但是同時(shí)也提出，在不同癌癥中TMB的截?cái)嘀凳遣灰粯拥?span>[6]。 盡管TMB表現(xiàn)出不俗的預(yù)測(cè)能力，但是與PD-L1一樣，也不是一個(gè)完美的預(yù)測(cè)指標(biāo)，仍舊有部分患者雖然TMB高但療效較差，并且TMB的檢測(cè)費(fèi)用較為高昂。 如上文所說，TMB在不同腫瘤中的截?cái)嘀挡煌琓MB想更靈活的用于臨床仍舊需要更多的研究。并且TMB與PD-L1的表達(dá)之間是相互獨(dú)立的，PD-L1表達(dá)高并不代表TMB一定高，但如果兩者均高的話，其治療有效率也會(huì)大大提高。也就是說如果可以同時(shí)使用PD-L1及TMB作為生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)，可以大大提高免疫治療預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。 03 MMR及MSI：被FDA批準(zhǔn)的生物標(biāo)記物 2017年5月23日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）亞型的實(shí)體瘤，這使帕博利珠單抗成為首款不依據(jù)腫瘤來源，而依據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法。同年8月1日，F(xiàn)DA又加速批準(zhǔn)了納武利尤單抗用于MSI-H或dMMR的結(jié)直腸癌患者中。從這兩個(gè)例子也可以清楚的看到MMR及MSI在腫瘤預(yù)測(cè)中的關(guān)鍵作用。 MMR指的是錯(cuò)配修復(fù)，是一種重要的DNA修復(fù)機(jī)制。MMR基因能夠準(zhǔn)確地識(shí)別及修復(fù)在DNA復(fù)制或重組過程中產(chǎn)生的堿基錯(cuò)配、小范圍的堿基缺失或插入，對(duì)維持基因組穩(wěn)定性，遺傳后代的精確性有著重要的作用。dMMR指的就是MMR基因的缺陷。 而MSI，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，指的是分布在人類基因組中的簡(jiǎn)單重復(fù)的DNA序列（即微衛(wèi)星，一般由1-6個(gè)堿基組成）在不同個(gè)體之間以及同一個(gè)體的正常組織與某些異常組織之間，微衛(wèi)星位點(diǎn)的重復(fù)單位的數(shù)目不同。 從二者的關(guān)系上來看，很多人認(rèn)為dMMR就等同于MSI-H，因?yàn)镸MR基因的缺陷當(dāng)然會(huì)引起MSI-H。在機(jī)制上來看，dMMR是因，MSI-H是果，正是由于錯(cuò)配修復(fù)蛋白的功能異常，導(dǎo)致了DNA復(fù)制過程中隨機(jī)產(chǎn)生的錯(cuò)誤無法被正常修復(fù)，從而出現(xiàn)了MSI-H的現(xiàn)象。但是由于檢測(cè)方法不同，事實(shí)上二者之間改變也并非完全一致。 MMR的檢測(cè)一般是通過免疫組化。人體內(nèi)共有12種MMR基因，一般選擇最主要的四個(gè)基因（MLH1、PMS2、MSH2及MSH6）進(jìn)行檢測(cè)。通常認(rèn)為任一蛋白完全缺失，就可以判讀為 dMMR，但是若顯示無蛋白缺失，則判度為錯(cuò)配修復(fù)基因正常（pMMR）。對(duì)于pMMR的患者，仍有可能存在MSI-H，這與基因的其他修復(fù)機(jī)制相關(guān)。MSI的檢測(cè)依賴于直接測(cè)序、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）或新一代基因測(cè)序（NGS）技術(shù)，目前已經(jīng)有多種MSI檢測(cè)試劑盒問世。 04 臨床實(shí)驗(yàn)室檢查： 也可能成為免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo) 除了這些高大上的檢測(cè)，很多治療前的實(shí)驗(yàn)室檢查也能為免疫治療的療效預(yù)測(cè)提供線索。來自法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究，構(gòu)建了一種新的評(píng)分方式，稱為肺免疫預(yù)后因子（lung immune prognostic index，LIPI）。LIPI的評(píng)分方式完全基于dNLR[中性粒細(xì)胞數(shù)/（白細(xì)胞數(shù)-中性粒細(xì)胞數(shù)）]及LDH（乳酸脫氫酶）。如圖6所示，利用該模型可以對(duì)接受免疫治療的NSCLC患者提供有價(jià)值的預(yù)測(cè)[7]。 圖6：LIPI評(píng)分對(duì)免疫治療療效有很好的預(yù)測(cè)作用 相比于其他檢測(cè)，利用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)自然是十分經(jīng)濟(jì)的方法，但是該種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法相比于PD-L1表達(dá)、TMB、MSI及MMR來說孰優(yōu)孰劣仍舊需要細(xì)致的研究。同時(shí)，是否可以將這些生物標(biāo)記物的檢測(cè)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合起來，構(gòu)建更為完美的評(píng)分，進(jìn)一步提高療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，仍舊需要更多的研究來證實(shí)。 05 驅(qū)動(dòng)基因突變：潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo) 說起腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因大家自然是不陌生的，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療近年來也取得了非凡的成就，比如靶向EGFR及ALK的激酶抑制劑等可以說為肺癌的治療帶來了里程碑式的意義。 對(duì)于免疫治療，一些基因突變也會(huì)對(duì)療效起到極好的預(yù)測(cè)作用。舉例來說，MD Anderson胸部及頭頸部腫瘤的John Heymach教授曾根據(jù)KRAS的共突變類型將腫瘤分成KL（KRAS-LKB1共突變）、KP（KRAS-P53共突變）及KC（KRAS-CDKN2A共突變）三種亞型，并且研究表明這三種類型的腫瘤具有明確的異質(zhì)性及治療敏感性[8]。 進(jìn)一步分析表明，KL腫瘤表現(xiàn)出一種“冷”的免疫微環(huán)境，而KP腫瘤則表現(xiàn)出一種“熱”的免疫微環(huán)境，二者對(duì)免疫治療反應(yīng)存在明顯差異[9]。不僅這兩個(gè)基因的突變，另外一項(xiàng)最近的研究表明肝癌中Wnt/CTNNB1突變也會(huì)造成“冷”的免疫微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)腫瘤免疫治療的抵抗[10]。 06 行之有效的療效預(yù)測(cè)手段 是免疫治療中的關(guān)鍵步驟 盡管免疫治療在腫瘤的治療中取得了巨大的成功，但其有效率仍舊較低，篩選能從免疫治療中獲益的患者是免疫治療的關(guān)鍵。除了上述的常用指標(biāo)，近年來越來越多的免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)。 Boeri等利用循環(huán)microRNAs構(gòu)建預(yù)測(cè)指標(biāo)，聯(lián)合PD-L1表達(dá)對(duì)腫瘤的免疫治療療效做出了非常不錯(cuò)的預(yù)測(cè)，然而樣本量有限，該指標(biāo)是否可以成為更加有效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物仍需要大量的數(shù)據(jù)來證實(shí)[11]。 另外一項(xiàng)發(fā)表于JTO上的研究利用免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD3、CD8、CD4、FOXP3、CD20、CD79A以及IGKC的表達(dá)來判斷腫瘤中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終證實(shí)高水平的T/B細(xì)胞的浸潤(rùn)與更好的總生存相關(guān)，然而該指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力受到PD-L1表達(dá)、患者吸煙史、病理類型等的干擾[12]。 除了臨床階段，還有大量的預(yù)測(cè)指標(biāo)處于臨床前研究階段。在近期發(fā)表與BJC上的一項(xiàng)研究就利用小鼠模型證實(shí)IFN-γ的動(dòng)態(tài)變化對(duì)治療療效有很好的預(yù)測(cè)作用，但該指標(biāo)是否可以在人體上得以驗(yàn)證仍舊需要數(shù)據(jù)支持。 07 多指標(biāo)聯(lián)合 可能成為免疫治療療效預(yù)測(cè)的關(guān)鍵 在目前常用的預(yù)測(cè)指標(biāo)中，如PD-L1、TMB等，其檢測(cè)的界值仍舊不統(tǒng)一，并且可能與腫瘤類型相關(guān)，這就為臨床上制定具體的標(biāo)準(zhǔn)帶來了較大的困難。 目前，即使我們對(duì)所有已知的生物標(biāo)志物進(jìn)行了檢測(cè)，仍舊不能完全準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者接受免疫治療后的療效，無法涵蓋所有人群，也就是說目前的檢測(cè)方法仍舊有較高的假陽性率或假陰性率。尋找更為敏感的新的生物標(biāo)志物仍然十分必要。 從目前結(jié)果來看，似乎很難有一個(gè)單一的指標(biāo)來預(yù)測(cè)免疫治療的療效，在未來的研究中，綜合目前已有的檢測(cè)指標(biāo)，構(gòu)建可能的預(yù)測(cè)指數(shù)可能是預(yù)測(cè)免疫治療療效的關(guān)鍵。 參考文獻(xiàn) [1]Carbone D P, Reck M, Paz-Ares L, et al. 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