人類與癌癥正進行著一場持久戰(zhàn)。這是智慧與金錢的博弈，從傳統(tǒng)的化療、放射治療，到科研界的新秀免疫療法，腫瘤學家不斷嘗試探索新的領域，尋求療法上的突破?，F(xiàn)在，另一種對腫瘤抑制頗有潛力的療法正在進入我們的視野：腸道微生物療法 (Microbiome Therapy)。

在今年四月初舉行的美國癌癥研究協(xié)會年會 (American Association for Cancer Research, 簡稱 AACR) 上，兩個研究組分別匯報了糞菌移植在臨床應用上振奮人心的結果。一些最初接受了免疫療法但并未起效的腫瘤患者，在接受來自被免疫療法治愈的腫瘤患者的糞菌后，腫瘤得到了一定程度的抑制甚至是縮小。盡管這兩項研究迄今為止只在幾個患者身上嘗試過，且在治療后只觀察了最長不到一年，但這是第一個在臨床上證明了微生物組對抗腫瘤可能有效果的研究，結果一公布便立即引起了科研界和醫(yī)學界的極大興趣。

 - 腸道微生物組與腫瘤免疫療法 - 

微生物生態(tài)在人類健康和疾病中起著至關重要的作用。人體的上皮組織寄居著數(shù)以萬億計的細菌、真菌、古細菌、原生生物和病毒等微生物。這些微生物影響著人體的代謝、炎癥和免疫等眾多生理功能，也與上皮細胞和基質細胞相互作用，發(fā)揮著重要的調節(jié)功能。腸道微生物組能夠調節(jié)上皮組織的屏障功能，維持粘膜免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，預防病原體感染，調節(jié)新陳代謝等。腸道微生物組、免疫細胞和粘膜屏障共同筑成了腸道上皮的穩(wěn)態(tài)，是人體健康的重要防線之一。

腫瘤的免疫療法被認為是抗癌的第三大革命。免疫療法可通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。正常情況下，腫瘤細胞表面存在可被免疫 T 細胞識別的抗原。為了生存和生長，腫瘤細胞會通過各種方法抑制免疫系統(tǒng)的有效識別和殺傷。而免疫療法則可通過恢復正常的抗腫瘤免疫反應來控制和消除多種腫瘤。其中，阻斷抑制性受體 PD-1 與其配體 PD-L1 結合的單克隆抗體 (mAb) 已經(jīng)被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準，用于治療 10 種不同類型的腫瘤。盡管免疫療法在治療腫瘤上有重要突破，腫瘤致病機理、患者個體的差異性和環(huán)境因素等都會影響最終治療效果。而越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物生態(tài)也是影響癌癥免疫治療效果的重要因素之一。

來自德克薩斯大學的 James P. Allison 教授和日本京都大學的 Tasuku Honjo 因發(fā)現(xiàn)抑制負向免疫調節(jié)的新型癌癥療法而獲得 2018 年諾貝爾生理學/醫(yī)學獎

腸道微生物組可通過提高宿主的免疫力來對癌癥治療產(chǎn)生影響。有研究表明，抗生素的使用與癌癥風險之間存在劑量相關。此外，無菌小鼠、體內(nèi)缺乏某種細菌的小鼠，或者接受過廣譜抗生素的小鼠接受癌癥治療后，治療效果往往較差。在接受過 PD1/PD-L1 單克隆抗體的一組轉移性肺癌、腎癌和膀胱癌患者中，抗生素的使用也對抗癌療效產(chǎn)生了負面影響。腸道微生物群的變化或缺失使得免疫療法的療效受限，這些發(fā)現(xiàn)將微生物組與癌癥治療的療效建立起可能關聯(lián)。

腸道微生物位于癌癥的生理學和病理學的十字路口（來源：Zitvogel,L. et al. (2018). Science. 359:1366-1370.）

微生物組促進免疫應答的具體機制因癌癥治療方法的不同而異。例如，環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide) 的使用增加了上消化道 (gastrointestinal, GI) 的通透性，導致原先在小腸內(nèi)存活的腸球菌轉移到了脾臟，同時增加了 Barnesiella intestinihominis 在結腸內(nèi)的聚集，從而協(xié)同激發(fā)免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤。再如，在阻斷 CTLA-4 后，上皮內(nèi)淋巴細胞損傷回腸上皮細胞，促使脆弱擬桿菌 (Bacteroides fragilis) 和伯克霍爾德氏菌屬 (Burkholderiales spp.) 的大量累積，激活能夠產(chǎn)生 IL-12 的樹突狀細胞 (DCs) 和 T 輔助細胞 (TH1) 的免疫應答。

另外一個實驗發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1 阻斷的治療效果與雙歧桿菌屬 (Bifidobacterium spp.) 的存在相關，這一菌屬通過激活抗原呈遞細胞而促進免疫應答。而在實驗中，通過給患病小鼠口服相應細菌的方法而確定了這些菌株與抗癌療效之間的因果關系。

去年，三組獨立的研究更加明確得證實了腸道微生物與癌癥免疫治療功效之間的直接和因果關聯(lián)。Gajewski 與同事分析了來自 42 個黑色素瘤患者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)在免疫療法起到了較好療效的患者中大量存在著 Bifidobacterium longum 和其它幾個菌株。當團隊將對免疫療法有反應的患者的糞便轉移到無菌小鼠體內(nèi)后，這些小鼠成功響應了 PD1-PDL1 的治療。另外一組研究來自 Wargo 團隊，他們通過分析 112 個接受了免疫治療的黑色素瘤患者的腸道微生物組，發(fā)現(xiàn)對免疫治療有良好反應的患者有著更豐富的腸道微生物群落，占比重更高的 Ruminococcaceae 菌群，和更多的厭氧功能。最后一組研究來自 Zitvogel 團隊，在對 249 例接受免疫療法治療的上皮癌患者的研究中，他們發(fā)現(xiàn)抗生素的使用明顯得降低了患者的無進展生存期和總生存。在對 100 名患者進行深度分析后，他們同時指出 Akkermansia  uciniphila 在免疫治療功效中起到了作用。將對免疫治療有起效的患者的糞便微生物群移植到小鼠體內(nèi)后，移植的糞菌改善了免疫檢查點阻斷的效果。

《科學》雜志 2018 年1 月期刊專題為腸道微生物與癌癥

 - 從科研到臨床 - 

受到了小鼠實驗的啟發(fā)，兩個研究組將糞菌移植的方法應用在了腫瘤病人身上。來自以色列的團隊，在 Markel 和 Boursi 的帶領下，收集了兩個接受 PD-1 藥物治療后痊愈的轉移性黑色素瘤或皮膚癌病人的糞便樣本。團隊將糞便樣本通過腸鏡移植到了三個罹患同樣病癥的病人體內(nèi)。此前，免疫療法對這三位病人都沒有起到良好的療效。在今年 4 月初的 AACR 會議上，團隊的代表發(fā)言稱，接受了糞便移植的三位病人的腸道微生物組成都變得更接近于捐贈者的微生物群組。其中兩位病人似乎對 PD-1 的藥物作用更加敏感，一位病人的腫瘤縮小了，盡管兩個月后腫瘤又再次復發(fā)。另一位病人的腫瘤漸漸消失，7 個月后也沒有復發(fā)的跡象。另一個來自馬里蘭的團隊， Trichieri 也在大會上分享了團隊的初步結果。三位病人在接受糞便移植和 PD-1 藥物治療后，一位病人的腫瘤的有減小的趨勢，而另一位病人在治療后的三個月內(nèi)腫瘤大小無增無減。

糞菌移植在患癌小鼠和病人身上的成功案例也為微生物療法公司帶來了更多的發(fā)展的機遇。微生物療法的范圍不斷拓展，從炎癥性腸炎、肥胖和代謝綜合征，到如今腫瘤治療，微生物療法讓我們看到了更多的可能性。而與此同時，微生物企業(yè)也在尋找比糞菌移植成分和功能更明確的制劑方法。

編譯：

Zitvogel,L., Ma, Y., Raoult, D., Kroemer, G., Gajewski, T.F. (2018). The microbiome incancer immunetherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science. 359:1366-1370.

Li,W., Deng, Y., Chu, Q., Zhang, P. (2018). Gut microbiome and cancer immunotherapy.Cancer Letters. 447:41-47.

Skelly,A.N., Sato, Y., Kearney, S., Honda, K. (2019). Mining the microbiota for microbialand metabolite-based immunotherapies. NatureReviews. doi:10.1038/s41577-019-0144-5.

https://www./articles/d41586-018-05208-8

https://www./news/2019/04/fecal-transplants-could-help-patients-cancer-immunotherapy-drugs

https://www./articles/nrd.2018.19?draft=collection

原題：腸道微生物與免疫療法