《ESMO Open》雜志 2019年5月21日在線發(fā)表法國、瑞士、奧地利、荷蘭的Emilie Le Rhun，Matthias Preusser，Martin van den Bent, 等撰寫的綜述《軟腦膜轉移的患者的治療。How we treat patients with leptomeningeal metastases》  （doi: 10.1136/esmoopen-2019-000507）。

治療軟腦膜轉移的目的旨在通過延緩神經系統(tǒng)的惡化來提高生存率和維持生存質量。腫瘤特異性治療方案包括鞘內藥物治療、全身性藥物治療和局部放療。最近，在一項針對新診斷為軟腦膜轉移的乳腺癌患者的隨機III期試驗中觀察到通過在全身性治療中加入鞘內脂質體阿糖胞苷（liposomal cytarabine），而不是單純的全身性治療，來改善與軟腦膜轉移性病變相關的無進展生存。目前正在評估鞘內注射曲妥珠單抗（trastuzumab）等新藥物的安全性和有效性。應用靶向藥物和免疫治療的全身性治療也改善了腦轉移瘤患者的預后，其在治療軟腦膜轉移治療中的新作用需要在前瞻性系列研究中得到更好的研究。局部放射治療常用于治療肉眼可見的（ macroscopic disease）疾病，如腦膜結節(jié)灶（meningeal nodules）或臨床癥狀性中樞神經系統(tǒng)結構，如顱底顱神經受累（base of skull with cranial nerve involvement ）或馬尾綜合征（ cauda equine syndrome）。全腦放療的作用正在減弱。考慮到軟腦膜轉移的表現、以及腫瘤的組織學和分子特征、存在伴隨的腦和全身的轉移瘤，和既往針對癌癥的治療，應該采用不同治療方案的個性化組合。

引言

軟腦膜轉移（Leptomeningeal metastasis）是指腫瘤細胞在軟腦膜和蛛網膜下腔中的播散。大約10%的實體癌患者在病程中會出現軟腦膜轉移，通常發(fā)生在全身性疾病進展的背景下。中樞神經系統(tǒng)轉移瘤的發(fā)病率，包括軟腦膜轉移，似乎正在增加，可能是由于與新的全身性藥物的研發(fā)有關，而這種藥物在中樞神經系統(tǒng)腔組成中可能不如在中樞神經系統(tǒng)以外有效，癌癥患者生存的改善，并改善診斷性評估。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是軟腦膜轉移的主要原發(fā)腫瘤。

軟腦膜轉移的診斷具有挑戰(zhàn)性。診斷基于臨床評價、腦脊液MRI和腦脊液(CSF)分析。根據EANO-ESMO指南，可以通過檢測腦脊液中的腫瘤細胞來確定軟腦膜轉移的診斷，這些細胞可能已經顯現在已知或可能患有癌癥的患者的典型臨床和影像學征象中，(表1)。軟腦膜轉移的分類還考慮到影像學表現，其獨立于腦脊液中腫瘤細胞的識別，指導著臨床決策。已經確定有四種類型:A型，僅有軟腦膜的線性增強；B型，僅有軟腦膜結節(jié)；C型，兩者結合；D型，除出現腦積水可能外，無腦脊液細胞學陽性，MRI正常。

表1 EANO-ESMO軟腦膜轉移亞型，改編自EANO-ESMO軟腦膜轉移指南(Le Rhun et al)

治療目標

軟腦膜轉移患者的生存期較差，大多數患者只能存活幾個月。據估計，乳腺癌軟腦膜轉移瘤的中位生存期為3.5至4.4個月，肺癌軟腦膜轉移的中位生存期為3至6個月，黑色素瘤軟腦膜轉移的中位生存期為1.7至2.5個月。神經系統(tǒng)癥狀和體征通常是固定的，很少會通過治療干預而得到改善。因此，治療的目的是通過延緩神經系統(tǒng)的進一步惡化來延長生存期和維持生存質量。

預后因素

軟腦膜轉移診斷的一般狀況是影響預后的最重要因素。其他因素包括原發(fā)腫瘤的類型、診斷時腦脊液中的蛋白水平、全身或鞘內藥物治療的應用，以及對治療的初始應答反應。全腦放射治療(WBRT)在總體生存率方面的作用仍存在爭議。

軟腦膜轉移的治療方案

治療策略包括鞘內藥物治療、全身性藥物治療和放射治療。鞘內治療廣泛用于軟腦膜轉移的治療。對于腦脊液中漂浮的腫瘤細胞和線性彌漫性或室管膜外播散增強的患者，使用鞘內治療是有道理的。然而，鞘內治療只能有限地穿透實體腫瘤病變，可能是無效的，甚至在CSF流動阻塞時是有毒性反應的。在后一種情況下，可用放射治療來恢復腦脊液流量-在使用鞘內治療前應檢查恢復是否成功。

目前僅有6項關于軟腦膜轉移治療的隨機試驗報道。4項試驗比較了不同方案的腦脊液內化療對不同原發(fā)腫瘤輕腦膜轉移的患者。2項試驗探索了在全身性治療中加入腦脊液內化療對乳腺癌軟腦膜轉移的治療作用。在第一個試驗中，聯(lián)合腦室內甲氨蝶呤和全身性化療不能提高聯(lián)合治療組的生存率(僅全身性治療組7.57個月，聯(lián)合模式治療組4.57個月)。然而，由于應累算數目不足，只招募到35例患者而不是50例患者而停止，并且儲液囊重置者（reservoir revisions）的腦室感染的發(fā)生率很高達18%，可對實驗組的結果產生負面影響。在Depo-Sein試驗(NCT01645839)中，73例患者隨機分為單獨全身治療組和脂質體阿糖胞苷加全身治療組。主要目的是證明在全身性治療中加入鞘內脂質體阿糖胞苷可改善軟腦膜轉移相關無進展生存期(PFS)。意向治療人群（intent-to-treat population）的聯(lián)合治療組的軟腦膜轉移的無進展生存期（PFS）為3.8個月，而單獨全身性治療組為2.2個月(HR 0.61, 95% CI 0.38 - 0.98, p=0.04)。實驗組的生存質量保持不變。意向治療人群（intent-to-treat population）的總體生存率無顯著差異；然而，調整后的總體生存風險比率HR為0.60(0.35-1.02)，其中意向治療人群的p=0.06。

主要用于軟腦膜轉移的腦脊液內治療的三種藥物制劑是鉤甲氨蝶呤（ methotrexate）、脂質體阿糖胞苷(cytarabine）和噻替哌（thiotepa）。其他化合物也在評估中。曲妥珠單抗（ Trastuzumab）已在I期研究中被評估用于HER2陽性腫瘤的乳腺癌軟腦膜轉移患者，具有良好的耐受性(NCT01373710)。關于增加劑量的鞘內曲妥珠單抗的安全性的第二次試驗的數據仍在等待中(NCT01325207)。

鞘內藥物治療可通過重復腰椎穿刺或通過腦室裝置給藥。腦室路徑有幾個優(yōu)勢，如避免輸送藥物進入硬膜外或硬膜下間隙，使藥物分布均勻，患者舒適度更好。腦室裝置的安全性已在不同的隊列中得到證實，重置率（ revision rates）低于7.4%。在對使用腦室裝置的隨機試驗的二次分析中，甲氨蝶呤的無進展生存期（PFS）較長，但脂質體阿糖胞苷的無進展生存期（PFS）較短，這可能是由于藥物的半衰期不同所致?？傊R床經驗和現有證據都支持腦室內路徑。

如果全身藥物治療有效，則應增強對比覆蓋軟腦膜病變，反映完整的血腦屏障或脊髓屏障缺乏，因為這種藥物治療應到達疾病位置，其效果應與靜脈注射對比劑一樣。許多軟腦膜轉移患者腦脊液（CSF）蛋白升高，血-腦脊液（CSF）屏障被破壞，提示全身性藥物治療在一定程度上也可達到蛛網膜下腔。目前還沒有進行任何隨機的專門試驗來探索全身性藥物治療在軟腦膜轉移患者中的作用，在這一人群中只有很少的關于全身性藥物治療的數據可用。應根據原發(fā)腫瘤及其分子特征和既往的治療情況選擇全身性藥物。在32例有接受過大量預處理(heavily pre-treated ）的EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，有11例患者為Thr790Met突變，奧西替尼（osimertinib）治療，10例有客觀的影像學反應。高劑量靜脈注射噻替哌、 ANG1005、紫杉醇/Angiopep-2藥物偶聯(lián)物、貝伐單抗聯(lián)合依托泊苷和順鉑治療乳腺癌軟腦膜轉移性后，出現局部應答反應和疾病穩(wěn)定。25例伴軟腦膜轉移的黑素瘤患者中位生存期為16.9周，21例接受免疫治療或靶向治療的患者中位生存期為21.7周。II期試驗達到其主要終點，18例不同原發(fā)性腫瘤的軟腦膜轉移患者中，其中包括15例乳腺癌患者，44%的患者在3個月時存活，這些患者接受派姆單抗（pembrolizumab）治療(NCT02886585)。

尚無試驗研究單獨放療(全腦放療WBRT或全顱腦脊髓放療)治療軟腦膜轉移患者的療效和安全性。采用單次或分割方案的累及野的照射(involved-field radiotherapy)放療可用于治療腦膜結節(jié)和有癥狀的腦或脊柱部位。甲氨蝶呤鞘內聯(lián)合地塞米松及伴隨的累及野照射放射治療的安全性已在II期試驗中對不同原發(fā)腫瘤的軟腦膜轉移患者進行探索。平均總體生存期為6.5個月，3-4級不良副反應事件的發(fā)生率為20.3%。據報道，以前接受過全腦放療（WBRT）治療的結節(jié)性或塊狀病變患者的應答反應較長。如出現顱神經損傷，有指證照射顱底、腳間池或第一頸椎兩側;出現馬尾綜合征有指證行腰骶椎照射。在大多數有軟腦膜轉移的患者的回顧性研究中，未發(fā)現全腦放療（WBRT）的生存獲益。全腦放療（WBRT）可能是廣泛結節(jié)性疾病、或有癥狀的線狀腦膜疾病、或伴有腦轉移瘤的患者的一種選擇。在伴隨全身性疾病的情況下，由于存在骨髓毒性反應、腸炎和粘膜炎的風險，實質性癌癥成人患者軟腦膜轉移很少選擇腦脊液放療，需要全身藥物治療。

聯(lián)合治療

EANO-ESMO指南為實質性腫瘤軟腦膜轉移的診斷和管理提供了基于專家意見的建議。治療取決于腫瘤的病理和分子特征,既往的治療,一般健康狀況,伴隨的腦轉移瘤,中樞神經系統(tǒng)以外疾病的演變和和出現軟腦膜轉移(圖1)。

圖1EANO ESMO治療軟腦膜轉移（LM）的方法。+,推薦；(+),可選；—,不推薦；BM,腦轉移瘤；CSF,腦脊液；ECD,顱外的疾?。籌T,鞘內；LM ，軟腦膜轉移;RT,放射治療；WBRT,全腦放療。

不考慮MRI表現,如果腦脊液（CSF）中發(fā)現腫瘤細胞,通常建議鞘內藥物治療。如果診斷為軟腦膜轉移，總應考慮對全身新藥物治療進行調整。對于有癥狀的結節(jié)性病變或出現顱神經或馬尾的癥狀性病變，應給予局部放療。

如果腦脊液中沒有發(fā)現腫瘤細胞，在存在線性腦膜對比增強的情況下，仍可考慮鞘內治療。僅在有結節(jié)性腦膜病變時不推薦使用。

支持性治療

維持性治療對軟腦膜轉移患者尤為重要。最低劑量的類固醇應在最短的時間內使用。癲癇發(fā)作應該用不與全身性治療相互作用的藥物來控制。不推薦進行原發(fā)性癲癇的預防性治療。癥狀性腦積水可通過腦室-腹腔分流術或腦室裝置緩解。應探討病人和護理人員對心理-腫瘤支持的需求。

隨訪中對軟腦膜轉移的評估

對軟腦膜轉移患者的隨訪應定期進行，以指導治療策略和調整支持性治療。臨床和影像學評估通常是評估軟腦膜轉移的一部分。重復腦脊液細胞學檢查的作用仍存在爭議。臨床評估可能具有挑戰(zhàn)性，因為癥狀和體征可能因軟腦膜轉移病變的形式而異。與腦轉移瘤、中樞神經系統(tǒng)外進展、神經毒性或相關疾病相關的癥狀和體征可能是相關的，且難以區(qū)分。因此，臨床惡化不一定與鉤端淋巴結轉移進展相關，神經系統(tǒng)惡化可能需要生物學、神經生理學和影像學方面的探索。如病情穩(wěn)定，頭6個月每2個月進行一次腦脊髓MRI檢查，然后每3個月進行一次腦脊髓MRI檢查，最好使用同一臺掃描設備或同一場強的掃描設備。標準化工具最好用于臨床和影像學評估，但目前還沒有經過驗證的工具。由RANO 的軟腦膜轉移專業(yè)組提出的影像學記分，在臨床實踐中并不實用，目前正在進行修訂和重新評估。

結論

軟腦膜轉移的治療需要個體化。原發(fā)腫瘤及其全身性治療方案以及軟腦膜轉移的臨床、影像學和細胞學表現指導聯(lián)合鞘內治療、全身性藥物治療和局部放療治療?？紤]到腫瘤的組織學和分子亞型，應考慮對全身性治療進行調整。累及野的照射放射治療可能對腦膜結節(jié)和臨床癥狀性中樞神經系統(tǒng)受累有一定作用。應根據一般和神經健康狀況、存在包括腦轉移瘤的其他部位的轉移瘤，以及既往治療情況，討論不同的選項。需要進行專門的試驗，以針對軟腦膜膜轉移患者的所有治療措施，提高循證證據水平。