GOG252研究最初在2016年SGO會議上報道，在初治卵巢癌晚期患者中評價腹腔化療和靜脈化療對患者PFS的影響。在隨訪84.8個月后，全文于2019年4月發(fā)表在JCO上。本期小編特邀上海瑞金醫(yī)院的馮煒煒醫(yī)生解讀這項研究

背景

3期臨床研究GOG172的結(jié)果顯示，對于接受了最佳腫瘤減滅術(shù)的III期卵巢癌，輸卵管癌，原發(fā)性腹膜癌患者，相比TP方案，靜脈紫杉醇+腹腔順鉑/紫杉醇腹腔化療（IP）方案組患者的PFS和OS有顯著延長。NCCN指南也將IP方案納入化療推薦中。但是腹腔化療給藥方式復(fù)雜且毒性反應(yīng)增加，臨床應(yīng)用未能普及?；贘GOG3016研究結(jié)果，GOG252選擇了紫杉醇周療+卡鉑3周方案作為對照。研究開始之初，貝伐單抗GOG218和ICON-7研究初步結(jié)果公布，基于這兩項研究的數(shù)據(jù)，GOG252研究在所有研究組中加入了貝伐單抗。

研究設(shè)計

首先介紹一下臨床研究設(shè)計。這是一項在美國開展的多中心開放標(biāo)簽，隨機(jī)3期臨床研究。納入新診斷的II至IV期上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，分期手術(shù)和最大細(xì)胞減滅術(shù)后12周內(nèi)入組。對照組卡鉑IV方案：紫杉醇80mg/m²IV，周療+ 卡鉑AUC6 IV，D1，每21天一療程，共6個cycle，同時貝伐單抗15mg/kg IV,第2個周期開始持續(xù)到第22個周期?？ㄣKIP組方案為：紫杉醇80mg/m² IV，周療+卡鉑AUC6，IP，D1，21天一個周期，共6個周期，同時加上貝伐單抗。順鉑IP組方案為：紫杉醇135mg/m² IV，D1+順鉑75 mg/m²，IP，D2+紫杉醇60mg/m²，IP，D8，21天一個周期，6個療程。同時加上貝伐單抗。需注意的是GOG252研究均加入了貝伐單抗，這個和GOG172不同；此外順鉑腹腔化療的劑量也不一樣，GOG252順鉑75mg/m²,GOG172用的劑量是100mg/m²。研究目的在于評估晚期卵巢癌，輸卵管癌和腹膜癌IP化療和IV化療對PFS的影響。

患者基線

009年7月至2011年11月，總共1560例患者入組?；颊咧形荒挲g為58歲，84%的患者為III期。高級別漿液型患者最多，約72%。58%患者手術(shù)后僅有鏡下殘余，R1比例為93%。絕大多數(shù)都是滿意的瘤體減滅術(shù)。

療效

所有入組人群

隨訪84.8個月后，其中1139例，73%的患者已發(fā)生疾病進(jìn)展。卡鉑IP組，順鉑IP組，IV組中位PFS分別為27.4，26.2，24.9個月，無統(tǒng)計學(xué)差異。同IV組相比，卡鉑IP組疾病進(jìn)展風(fēng)險下降7.5%（HR=0.925，95% CI, 0.802 -1.07），順鉑IP組疾病進(jìn)展風(fēng)險下降2.3%（HR=0.977，95% CI，0.847-1.13）。

II/III期，R1（≤1cm）亞組

在II/III期且R1切除亞組中，71%患者進(jìn)展?？ㄣK腹腔化療組中位PFS為28.7月，順鉑腹腔化療組中位PFS為27.8月，IV組PFS為26.9月，三組同樣無顯著性差異。 HR值分別為0.921，0.966。

II/III期，R0亞組

R0的患者疾病進(jìn)展更慢，61%患者進(jìn)展。KM曲線同樣提示不同化療方案組PFS無顯著性差異?？ㄣKIP組38.8月，順鉑IP組35.5月，IV組35.9月。

總生存

49%患者仍生存，中位OS數(shù)據(jù)三組間無統(tǒng)計學(xué)差異?？ㄣKIP組os為78.9月，順鉑IP組72.9月，IV組os為75.5%。HR值分別為0.949，1.05。

III期，R1患者中，中位OS分別為78.2，74.1，74.6月。

II/III期，R1患者中，中位OS分別為84.7，76.4，80.0月。

II/III期，R0切除患者，卡鉑IP組中位os為104.8月，順鉑IP組未達(dá)到，IV組中位os未98.8個月。

總的來說，R0和R1切除的患者中，不論是PFS還是總生存，腹腔化療和靜脈化療都沒有明顯差異。

安全性

共25例死亡事件認(rèn)為與毒性相關(guān)或部分相關(guān)，其中卡鉑IP組7例，順鉑IP組10例，IV組8例。死亡原因包括心臟（3例），CNS（1例），猝死（7例），前6個療程中發(fā)生敗血癥（7例），胃腸穿孔（2例），其余均由疾病進(jìn)展或不能明確的死因?qū)е滤劳觥?/span>

第2療程紫杉醇第15天中斷的比例為20%，另有20%患者在第四個療程中斷了紫杉醇給藥 。3級及以上感染發(fā)生率IP組更高，IP組均有17%的發(fā)生率，IV組為11.5%，P=0.008。

IP化療組并未觀察到更高比例胃腸道穿孔，瘺管或壞死。

≥3級惡心嘔吐發(fā)生率在順鉑IP組更高（11%），卡鉑IP組和IV組的發(fā)生率為4.7%，5.1%（P＜0.005）。

周圍神經(jīng)病變發(fā)生率相似。

順鉑IP組有20.5%患者發(fā)生3級及以上高血壓，卡鉑IP組和IV組發(fā)生率為14.3%和11.9%。順鉑IP組高血壓發(fā)生率更高，P＜0.005。

順鉑IP組2級及以上CNS發(fā)生率為2.0%，并導(dǎo)致一例患者死亡

≥3級血栓事件三個組發(fā)生率類似。

患者報告結(jié)局PROs

患者報告結(jié)局依據(jù)卵巢癌量表（FACT-O）進(jìn)行評分。第4療程前，順鉑IP組PROs相比另外卡鉑IP（P=0.003）和IV組（P＜0.001）更低，有統(tǒng)計學(xué)差異。     雖然三組均發(fā)生神經(jīng)毒性，但第13個療程時，順鉑IP組更嚴(yán)重。從圖中可以看到，三個亞組的神經(jīng)毒性后續(xù)均未能恢復(fù)至基線。

在第7療程前，IP組患者報告更多異常不適（P=0.006，0.002）?！拔矣袗盒陌Y狀”這一條，順鉑IP組患者報告相比卡鉑IP（高0.4，P＜0.001）和IV組（高0.5，P＜0.001）更多。

專家點評

1.GOG252研究顯示，卡鉑腹腔化療，順鉑腹腔化療對比靜脈化療，并沒有顯示出PFS和OS的獲益。對于II/III期患者，不論R0或R1切除，PFS也均未顯示出獲益。毒性和患者報告結(jié)局更支持選擇靜脈化療方案。

2.與既往腹腔化療研究如GOG172做一下對比，GOG172研究中，更高比例的患者是R1的切除。GOG252各亞組的OS更長，貝伐單抗的加入可能增加了患者臨床獲益，掩蓋了腹腔化療的可能獲益。因此我們在解讀這一研究的時候要考慮到貝伐單抗的使用，對研究結(jié)果的解讀需要謹(jǐn)慎。

3. GOG-172的回顧性分析顯示BRCA突變患者IP化療OS獲益優(yōu)于IV化療。BRCA突變的患者，對化療不論是腹腔還是靜脈化療都很敏感；而且隨著尼拉帕利等PARP抑制劑的出現(xiàn)，PARP抑制劑作為維持治療用藥療效優(yōu)于貝伐單抗。所以對BRCA突變或HRD人群。未來可以考慮在這些亞組人群中進(jìn)一步探索，期望能找到更合適的化療或聯(lián)合方案。