線粒體的優(yōu)化策略

為了優(yōu)化線粒體功能并在整個(gè)生命周期內(nèi)維持ATP的OXPHOS能量產(chǎn)生，建議采用三部分策略：

• 減少暴露于破壞性因子

• 提供最佳線粒體功能所需的功能性營(yíng)養(yǎng)素

• 提供氧化損傷保護(hù)

減少線粒體損傷的暴露 損害線粒體的因素非常廣泛：

• 環(huán)境毒素：氰化物、一氧化碳、臭氧、鎘和汞等重金屬、三嗪類除草劑（莠去津）等合成物質(zhì)、持久性有機(jī)污染物和有機(jī)氯農(nóng)藥等。已證實(shí)，鎘和汞可直接促進(jìn)神經(jīng)變性的機(jī)制增加活性氧物質(zhì)。此外，許多已知的藥物也會(huì)使線粒體中毒，包括魚(yú)藤酮、異戊巴比妥、丙二酸鹽、抗霉素、二甲胺四環(huán)素、寡霉素、舒馬曲坦、心得安、左旋多巴和他汀類藥物。

• 藥物：他汀類藥物抑制膽固醇形成的同時(shí)，也會(huì)抑制輔酶Q10的產(chǎn)生，部分但不是所有的試驗(yàn)顯示補(bǔ)充輔酶Q10對(duì)于患有肌痛的患者有益。有關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致線粒體功能障礙相關(guān)不良反應(yīng)的證據(jù)也越來(lái)越多，包括認(rèn)知喪失、神經(jīng)病變、胰腺和肝功能障礙、癌癥和性功能障礙等等，鑒于這些潛在的不良反應(yīng)，需更加謹(jǐn)慎正確的應(yīng)用細(xì)胞抗氧化劑。

• 生活方式與衰老：老齡化、吸煙、高血糖、過(guò)量的花生四烯酸和過(guò)度運(yùn)動(dòng)都被認(rèn)為是導(dǎo)致線粒體損傷的原因。有趣的是，至少在動(dòng)物研究中，蛋氨酸可特異性地增加線粒體活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生以及mtDNA的氧化損傷，而肉堿則具有相反的作用。

表2：藥物/毒素與線粒體損傷

線粒體能量產(chǎn)生和線粒體對(duì)氧化損傷的保護(hù)

所需的功能性營(yíng)養(yǎng)素

細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的罪魁禍?zhǔn)资钦Ｉ砗筒±項(xiàng)l件下的線粒體呼吸鏈，線粒體消耗的氧氣約有1-5％轉(zhuǎn)化為ROS。具有保護(hù)免受氧化損傷功能性的營(yíng)養(yǎng)素可減少對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和線粒體DNA的損害，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)有效的能量產(chǎn)生。

• 核糖

核糖與ATP的產(chǎn)生：核糖是一種天然存在的5碳糖，由葡萄糖在體內(nèi)產(chǎn)生。除了作為核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）的碳水化合物骨架之外，核糖也是ATP生產(chǎn)中的必需成分。事實(shí)上，肌肉線粒體中核糖的可用性是ATP重新合成速率的限制因素。線粒體利用兩種方法構(gòu)建或保存環(huán)狀核苷酸，如ATP、ADP和AMP。第一個(gè)過(guò)程是通過(guò)核糖合成，第二個(gè)更快的途徑是補(bǔ)救途徑，其中線粒體“拾取”ATP代謝物的碎片以形成新的ATP，用這種方式，核糖使細(xì)胞能夠快速有效地再循環(huán)由ATP分解形成的最終產(chǎn)物，形成新的ATP分子。

核糖的補(bǔ)充：口服或靜脈注射核糖可迅速恢復(fù)核糖水平，并顯著改善急性或慢性缺氧、缺血及運(yùn)動(dòng)期間和之后ATP水平的下降。研究表明，服用核糖對(duì)所有肌纖維類型，特別是心臟的ATP產(chǎn)生有積極作用。核糖補(bǔ)充通過(guò)氧化磷酸化使ATP的產(chǎn)生增加340-430％。核糖還激活補(bǔ)救途徑，使核苷酸重新活化為ATP的制造超過(guò)700％。

在一項(xiàng)人體雙盲交叉試驗(yàn)中，研究了口服核糖補(bǔ)充劑對(duì)腺嘌呤核苷酸的再合成和強(qiáng)烈間歇性運(yùn)動(dòng)1周后表現(xiàn)的影響。受試者進(jìn)行循環(huán)訓(xùn)練，包括每天兩次15×10秒的全力沖刺，持續(xù)7天。 訓(xùn)練后，受試者每天三次接受核糖（200mg / kg體重）或安慰劑，持續(xù)3天。在最后一次訓(xùn)練后72小時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。在最后一次訓(xùn)練后，肌肉ATP在安慰劑組和核糖組中分別降低了25％，72小時(shí)后，肌肉ATP與核糖組的預(yù)訓(xùn)練結(jié)果相似，但在安慰劑組中仍然較低。結(jié)果表明，肌肉中核糖的可用性是ATP重新合成速率的限制因素。

還有一些研究表明，核糖補(bǔ)充劑可改善充血性心力衰竭中的心臟能量產(chǎn)生，通常以5g核糖的劑量，每日三次。許多參數(shù)都得到了改善，包括步行距離、每搏輸出量指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)和左心室收縮期容積。在其他研究中也證明了核糖可以提高能量產(chǎn)生的效率，可通過(guò)在劇烈運(yùn)動(dòng)中減少氧化應(yīng)激來(lái)證明。

核糖補(bǔ)充劑改善了纖維肌痛（FMS）和/或慢性疲勞綜合征（CFS）患者的癥狀。診斷為FMS和/或CFS的41名患者給予D-核糖5g，每天三次。D-核糖具有良好的耐受性，導(dǎo)致五種模擬評(píng)分類別，包括能量、睡眠、心理清晰、疼痛強(qiáng)度、幸福感，以及患者整體評(píng)估的改善。在使用D-核糖時(shí)，大約66％的患者經(jīng)歷了顯著的改善，平均能量增加了45％，總體健康狀況平均改善了30％。

• 鎂 

鎂存儲(chǔ)在線粒體內(nèi)，是線粒體酶的重要輔助因子，在ATP合成酶中起關(guān)鍵作用。補(bǔ)充鎂可能對(duì)懷疑線粒體功能障礙的許多臨床病癥有益。例如，越來(lái)越多的證據(jù)表明線粒體功能障礙是糖尿病病理生理學(xué)的一部分，其特征在于細(xì)胞內(nèi)鎂的耗竭。大多數(shù)臨床試驗(yàn)證明了使用鎂預(yù)防和治療2型糖尿病的益處。

• B族維生素

幾種B族維生素（B1、B2、B3、B6）和NADH對(duì)線粒體功能至關(guān)重要。例如，核黃素是FAD和FMN的主要輔助因子，其將能量從三羧酸循環(huán)和β-氧化轉(zhuǎn)移到電子傳遞鏈的復(fù)合物II。這也意味著核黃素具有在復(fù)合物I功能障礙患者中，繞過(guò)復(fù)合物I的潛力。它已被用于有益于線粒體功能受損的幾種臨床病癥，例如：兒科和成人偏頭痛都顯示出對(duì)核黃素的反應(yīng)頻率降低。一項(xiàng)針對(duì)兒童的試驗(yàn)沒(méi)有顯示出益處，但異常高的安慰劑反應(yīng)使這一發(fā)現(xiàn)更加復(fù)雜。

• 維生素A

關(guān)于維生素A在線粒體能量產(chǎn)生中的作用，已經(jīng)出現(xiàn)了非常引人矚目的研究結(jié)果，最近一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，視黃醇對(duì)于線粒體能量產(chǎn)生的代謝適應(yīng)性至關(guān)重要，它不僅是蛋白激酶C的輔助因子，而且還可以作為營(yíng)養(yǎng)傳感器，調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)中丙酮酸的量。維生素A這一先前未知的作用是對(duì)視黃酸未修正的病理學(xué)的解釋，并且需要維生素A才能達(dá)到最佳功能，比如免疫缺陷和男性不育等。

• 肌酸

肌酸對(duì)于線粒體ATP生產(chǎn)是必要的，磷酸肌酸的形成由激酶催化，并通過(guò)提供磷酸基團(tuán)的儲(chǔ)備參與從ADP有效回收ATP，對(duì)于許多臨床病癥是有益的，并且最近已被提出作為治療若干神經(jīng)變性疾病的一部分，特別是亨廷頓氏病和帕金森病，已知其作為具有缺陷的細(xì)胞能量產(chǎn)生的病理的一部分。

• 左旋肉堿和乙酰左旋肉堿

乙酰左旋肉堿和左旋肉堿均參與線粒體功能。肉堿將短鏈、中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸運(yùn)送或穿過(guò)線粒體內(nèi)膜，從而促進(jìn)β-氧化。它還促進(jìn)糖原異生，并調(diào)節(jié)幾種線粒體酶的活性，特別是丙酮酸脫氫酶。乙酰左旋肉堿有助于在脂肪酸氧化過(guò)程中將乙酰輔酶A吸收到線粒體中，并且在許多病癥中具有臨床益處，包括阿爾茨海默癥、慢性疲勞綜合征、抑郁癥、糖尿病性神經(jīng)疾病、缺血和再灌注。在最近的老年疲勞患者應(yīng)用乙酰左旋肉堿的試驗(yàn)中，受試者的身體和精神疲勞以及肌肉疼痛、認(rèn)知功能、睡眠障礙等都有了顯著改善。

• 輔酶Q10

輔酶Q10可能是線粒體功能所需營(yíng)養(yǎng)素中研究最多的，心肌線粒體中CoQ10的水平與物種間的最大壽命直接相關(guān)。其保護(hù)線粒體免受毒素和藥物侵害的能力已得到很好的證實(shí)，包括最近一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，輔酶Q10可預(yù)防多巴胺能線粒體毒素的損害。在安慰劑對(duì)照的運(yùn)動(dòng)員每天服用300mg輔酶Q10的試驗(yàn)中，它也被證明可以預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的肌肉損傷，第二項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)輔酶Q10還可以增加運(yùn)動(dòng)時(shí)的脂肪氧化。與安慰劑對(duì)照組相比，術(shù)前每天服用輔酶Q10 300mg可提高線粒體效率，減輕心臟手術(shù)后復(fù)氧造成的氧化損傷。

• 硫辛酸

硫辛酸作為線粒體營(yíng)養(yǎng)素具有強(qiáng)大的作用，已被證實(shí)可以保護(hù)和改善線粒體功能。除了作為抗氧化劑外，它還能調(diào)節(jié)II期酶，為氧化損傷提供額外的支持，包括那些參與谷胱甘肽生成的物質(zhì)。最近一項(xiàng)基于動(dòng)物的研究報(bào)告聲稱，硫辛酸可以通過(guò)上調(diào)保護(hù)因子（包括谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）來(lái)預(yù)防糖尿病性心肌病。另外，硫辛酸還能夠預(yù)防偏頭痛。

圖5：硫辛酸的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

• 乙酰左旋肉堿和α-硫辛酸

一些營(yíng)養(yǎng)素一起服用時(shí)似乎具有協(xié)同效應(yīng)。例如，與單獨(dú)使用的任何一種營(yíng)養(yǎng)素相比，硫辛酸和乙酰左旋肉堿聯(lián)合使用可以增加線粒體功能并減少氧化應(yīng)激，該組合還顯示出老年小鼠中谷胱甘肽的增加與年輕小鼠中的水平相當(dāng)。當(dāng)這兩種營(yíng)養(yǎng)素合在一起時(shí)，在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中也表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改善。

• 銀杏葉

銀杏葉的標(biāo)準(zhǔn)化提取物已被證明可以防止氧化損傷并穩(wěn)定線粒體功能，最近的一項(xiàng)研究表明其能夠保護(hù)OXPHOS的復(fù)合物I、IV和V免受許多線粒體毒物的侵害。第二項(xiàng)基于細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，它也可以防止細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽剝奪。

• 白藜蘆醇

白藜蘆醇已顯示出許多對(duì)線粒體的益處，包括防止鐵和花生四烯酸引起的氧化損傷以及抗氧化防御機(jī)制的上調(diào)，它甚至誘導(dǎo)了糖尿病小鼠內(nèi)皮細(xì)胞線粒體的生物合成，這種增加的生物合成與小鼠肌纖維中的運(yùn)行時(shí)間和氧消耗增加有關(guān)。一項(xiàng)基于動(dòng)物的研究也強(qiáng)調(diào)了它在阿爾茨海默病中的應(yīng)用潛力，該研究發(fā)現(xiàn)它有助于清除阿爾茨海默病細(xì)胞中的β-淀粉樣蛋白。

• 褪黑激素

褪黑激素作為抗氧化劑具有悠久的歷史，并且是線粒體的有效成分。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，它可以減少線粒體中的活性氧，同時(shí)保持OXPHOS活性和ATP產(chǎn)生。它還顯示可通過(guò)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放來(lái)預(yù)防心臟缺血的再灌注損傷，這與鈣釋放和細(xì)胞凋亡相關(guān)。這種細(xì)胞凋亡的預(yù)防有助于其在許多神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用，包括帕金森病和阿爾茨海默病。

小結(jié)

最佳細(xì)胞功能是恢復(fù)和維持最佳健康和活力的重要組成部分。功能醫(yī)學(xué)從微觀到宏觀，平衡機(jī)體生理失衡，祛除疾病的原因，還能有效焦距在“兩個(gè)核心問(wèn)題”，“五個(gè)引起疾病的環(huán)境因素”，“七個(gè)生理失衡”（詳見(jiàn)往期微信“樹(shù)巖醫(yī)生談功能醫(yī)學(xué)——功能醫(yī)學(xué)臨床思維模式”），其中能量代謝失衡是功能醫(yī)學(xué)七個(gè)生理失衡的重要理論之一，線粒體功能評(píng)估與保護(hù)干預(yù)措施，是功能醫(yī)學(xué)醫(yī)生的有效手段，也是慢性疾病防治的重要環(huán)節(jié)。