文章來源：重癥醫(yī)學

ID：CCM_China

     熱射病  

本文轉自：971ICU，為971ICU翻譯組作品

“熱射病”是熱損傷疾病進程中最危險的階段。其致病原因是機體劇烈運動后，或暴露于極端熱環(huán)境時，體內(nèi)熱量蓄積遠超散熱而導致的核心體溫上升。¹

臨床上，熱射病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙、多器官功能衰竭和體溫急劇升高(通常>40.5℃)為特征。^2、3這篇綜述旨在總結目前熱射病的發(fā)生、致病原因和治療方面的最新進展。

根據(jù)病因，熱射病可分為經(jīng)典 (非勞力)型或勞力型兩種，盡管從病理生理角度來說，這兩種的最終致病原因都是機體無法散發(fā)掉過多的熱量，但潛在機制存在不同。經(jīng)典型熱射病的核心是熱環(huán)境暴露以及散熱不足，而勞力型則主要與體力活動有關，其主要致病原因是過量產(chǎn)生的代謝熱超過生理性熱丟失(表1)。

經(jīng)典型熱射病

經(jīng)典型熱射病通常發(fā)生于年齡較大的成年人，他們對熱刺激的調(diào)節(jié)能力較弱，尤其是慢性病患者，以及生活無法自理的老年人。^4，5

隨著全球氣溫上升，城市化進程的推進，市內(nèi)熱島效應成為經(jīng)典型熱射病發(fā)生的主要外部致病因素。根據(jù)美國國家氣象局的數(shù)據(jù)，近年來，熱浪造成的死亡人數(shù)遠超其他極端天氣。^5，6

老年人體溫調(diào)節(jié)能力低，各種生理機能下降，再加上社會因素和本來就比較高的醫(yī)療風險，自然更容易受到持續(xù)高溫的影響(表2)。^{4、5、7 – 9}

據(jù)報道，大部分經(jīng)典型熱射病老年患者在發(fā)病后1~3天內(nèi)住院或死亡，^10,11熱射病相關死亡率高達50%。^1、5

青春期前兒童也是經(jīng)典型熱射病的高危人群。¹²這個年齡段的兒童體表面積與質量比較高(吸熱率增加)、體溫調(diào)節(jié)功能不完善(有效散熱差)、血容量相對于身體體積較小(導熱潛力差，易致熱量蓄積)、出汗率低(汗液蒸發(fā)散熱功能不足)。

特別需要指出的是，嬰兒在炎熱天氣下致死的一個獨立危險因素是被誤關在密閉空間（如汽車）內(nèi)，幾小時內(nèi)即可致死。¹⁴

勞力型熱射病

勞力型熱射病是一種偶發(fā)的醫(yī)學急癥，與劇烈的體力活動直接相關。該病的主要累及人群是運動員、體力勞動工人(如消防隊員和建筑工人)、軍隊的士兵等，而他們中的許多人在以往類似的運動強度、持續(xù)時間和環(huán)境下，從事類似的體力活動并未發(fā)生過任何意外。

勞力型熱射病可以發(fā)生在體力活動的60分鐘內(nèi)，甚至在較低環(huán)境溫度下發(fā)生。^{15, 16}

對勞力型熱射病的發(fā)生來說，同伴、教練的激勵和壓力，以及因此而產(chǎn)生的超出生理極限的個人表現(xiàn)欲望是不可忽視的風險因素。¹⁷此外, 功能性、后天獲得性以及一些先天因素可能導致熱敏感性增加,從而誘發(fā)勞力型熱射病 (表2)。^18,19

在節(jié)日或音樂派對中常常存在的酒精和/或藥物濫用，以及勁爆音樂帶來的持續(xù)刺激，²⁰也是誘發(fā)勞力型熱射病的危險因素。

此外，苯丙胺類藥物（以冰毒為代表）和其他刺激性藥物²¹是運動員發(fā)生勞力型熱射病的危險因素(表2)。不過，以往報道中提到的熱射病既往史是其復發(fā)的危險因素，²²目前尚無確鑿的證據(jù)支持。

由于經(jīng)常被誤診為脫水或熱衰竭，勞力型熱射病的真實發(fā)生率是很難被準確估計。針對美國高中橄欖球運動員和職業(yè)軍人進行的流行病學調(diào)查顯示，在過去十年中，因勞累過度誘發(fā)的勞力型熱射病發(fā)病率和死亡率均逐步上升。

然而，由于勞力型熱射病的患者往往年紀輕、既往體質較好，在認識和治療及時的背景下，死亡率往往并不高(<5%)。^1、3

圖1 熱射病的病理生理途徑

熱射病的主要發(fā)病機制是體溫調(diào)節(jié)從代償（散熱多于產(chǎn)熱）到失代償（產(chǎn)熱多于散熱）的惡化過程，心輸出量不足以處理高體溫代謝的需求。隨著核心體溫持續(xù)升高，細胞毒性作用和炎癥反應加劇，最終導致惡性循環(huán)，引發(fā)多器官功能衰竭 ( 圖 1)。^1,2,25-27

  炎性反應

 熱射病引發(fā)的全身性炎癥反應仍待進一步研究。體溫過高會觸發(fā)內(nèi)皮細胞、白細胞和上皮細胞的應激反應，影響其正常組織抵御損傷的保護，阻礙其自身修復。熱休克蛋白的分子陪伴家族和血漿、組織中炎癥趨化因子、抗炎細胞因子均參與了這一過程。^28-30

隨著高熱持續(xù)，急性生理變化(包括循環(huán)衰竭、低氧血癥和高代謝狀態(tài))和高溫本身直接引發(fā)細胞毒性增加，導致機體炎癥反應調(diào)節(jié)異常。

熱相關的炎癥反應與SIRS類似，^2,33已有研究表明，SIRS由循環(huán)信使RNA介導，可以觸發(fā)細胞因子和高遷移率組蛋白1(HMGB1)的釋放，導致白細胞和內(nèi)皮細胞過度活化。^34,35

與膿毒癥類似，SIRS可導致臨床癥狀迅速惡化，引發(fā)DIC，多臟器功能衰竭和死亡。因此，熱射病也被認為是“熱相關全身炎癥反應一種形式，并導致以腦病為主的多器官功能障礙綜合征”。

一項對勞力型熱射病住院患者的研究表明，約84%的熱射病患者同時符合SIRS的診斷標準，并伴有住院時間的延長。經(jīng)典型熱射病患者中性粒細胞的活化也與炎癥和凝血反應基本吻合。^32,33

在臨床工作中，由于熱射病尤其是勞力型熱射病在ICU并不常見，SIRS和熱射病之間的聯(lián)系極易被忽視，這種忽視引發(fā)的延遲治療，可能會導致災難性的臨床后果。

胃腸道粘膜完整性和內(nèi)毒素血癥

熱射病會引起胃腸道血流減少致缺血，對胃腸道細胞的活性和通透性均產(chǎn)生不利影響。由此產(chǎn)生的氧化和亞硝化應激反應損傷細胞膜，破壞了細胞的緊密連接，促進內(nèi)毒素、病原體入血，妨礙肝臟解毒，導致內(nèi)毒素血癥。^37，38

盡管熱射病和內(nèi)毒素血癥之間的關系早有報道，但許多臨床醫(yī)生仍會忽視，甚至曲解實驗室指標的相關變化，這也會進一步影響熱射病患者的臨床治療，甚至預后。

熱射病的診斷主要基于臨床表現(xiàn)，特別是高熱、意識改變與熱暴露史（經(jīng)典型）或強體力活動（勞力型）這“三聯(lián)征”。心動過速、呼吸急促和低血壓常見，大量出汗和皮膚濕潤多出現(xiàn)于勞力型熱射病；皮膚干燥則常見于經(jīng)典型熱射病，反應了老年人熱應激時汗腺反應差、排汗率低的特點。皮膚發(fā)紅提示周圍血管過度擴張，蒼白提示血管塌陷。

臨床上出現(xiàn)發(fā)熱和意識障礙時，必須首先排除熱射病，判斷的延遲會讓熱射病的臨床急救陷入極大被動。

排除熱射病后，結合病史應排除以下診斷：腦膜炎、腦炎、癲癇、藥物中毒(如阿托品、苯丙胺類藥物、可卡因等)、嚴重脫水、代謝綜合征（如神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、致命肌緊張癥、5 -羥色胺綜合征、甲亢風暴、,或嗜鉻細胞瘤危象)。^1,40

熱射病的病程可分為三個階段；高熱-神經(jīng)損傷急癥期、血液系統(tǒng)—酶促反應期（發(fā)病后24-48小時達峰)和肝-腎功能異常晚期(臨床癥狀持續(xù)96小時及以上)，這幾個階段在勞力型熱射病表現(xiàn)更為明顯。

對初級保障人員來說，熱射病急性期的識別至關重要，因為及時的后續(xù)治療直接關乎熱射病患者的預后。

對于疑似熱射病患者，應及時測量核心（直腸）體溫。但不應把核心體溫超過40.5℃作為診斷的金標準，因為測量不及時或方法不當(如經(jīng)口、前額或腋窩測量)可能導致體溫數(shù)據(jù)偏低。^3,42而且，體力活動后的體溫升高也未必是熱射病，許多馬拉松運動員在比賽結束時核心體溫會升高，但并不伴有熱射病的其他癥狀。⁴³

由于大腦對熱敏感度較高，意識狀態(tài)改變是熱射病進展期的常見癥狀，早期常表現(xiàn)行為改變、神志不清、譫妄、頭暈、乏力、激動、易激惹、言語不清、惡心和嘔吐¹。隨著病情進一步加重，可能會發(fā)生癲癇或二便失禁，在勞力型熱射病更為常見。³

熱射病患者多伴隨有意識障礙，但當體溫降至40.5℃以下時，意識可以恢復。嚴重的熱射病會伴有腦水腫。^1、3腦損傷的部位主要集中在小腦，表現(xiàn)為廣泛的腦細胞萎縮與浦肯野細胞損傷，^41、44自主神經(jīng)和腸神經(jīng)的損傷可能是長期的。

下丘腦前部損傷導致體溫調(diào)節(jié)異常的假說尚未得到證實。¹多器官功能障礙和衰竭（勞力型熱射病更為明顯）可在24-48小時內(nèi)達峰（表1)。

如果治療及時，大多數(shù)患者臨床癥狀會緩解，并在數(shù)天內(nèi)明顯好轉，直至康復?？赡艿牟l(fā)癥包括：難以緩解的意識障礙、DIC、急性呼吸窘迫綜合征、急性心肝腎功能障礙和衰竭。^2、3

橫紋肌溶解是勞力型熱射病的典型特征。當肝腎功能障礙持續(xù)96小時以上不能緩解時，預后極差。尸檢證實熱射病患者發(fā)生多器官功能衰竭的主要病理學變化是熱相關的細胞壞死和凋亡，伴隨廣泛的微血栓形成、出血和炎癥損傷。^{26、32、41}

某些神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如小腦共濟失調(diào)、構音障礙、認知障礙和順行性遺忘)可能持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。⁴⁵熱射病患者康復后的數(shù)月至數(shù)年內(nèi)，死亡風險仍高于普通人群。⁴⁶

熱射病發(fā)病后72小時內(nèi)，要嚴密的關注患者的臨床癥狀變化與實驗室檢查結果，避免因遺漏而延誤病情。³但觀察表明，有時這些措施仍不能充分反映疾病的嚴重程度，或者幫助判斷長期預后。¹

血清中的某些生物學標志物，如高遷移率組框蛋白1(HMGB1)、⁴⁷中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(也稱為24p3、子宮運載蛋白和中性粒相關載脂蛋白)、⁴⁸肌鈣蛋白I、⁴⁹尿熱休克蛋白⁷²與尿肌酐的比值、⁵⁰組蛋白、⁵¹防御 2肽(一種腸道α-防御素) ⁵²等，可能更準確的提示器官衰竭程度，并協(xié)助進一步診斷和治療，但目前還處在實驗室研究階段，距離臨床測試或應用仍有相當距離。

對熱射病，臨床主要采取對癥和保守治療相結合的辦法(表3)。治療核心是盡快降低體溫，故相比與其他創(chuàng)傷的患者，熱射病患者應著重第一時間快速降溫，而不是立即送醫(yī)。

控制體溫

如果核心體溫持續(xù)>40.5℃，預后通常極差。除心肺復蘇導致的延遲，迅速、有效的降溫措施在熱射病患者急救中應貫徹始終。^3,53為控制臨床情況惡化，通常應使目標溫度<39℃(最好38.5-38.0℃)。³

對于勞力型熱射病，快速降溫（速率>0.1 ℃/分）是安全的，且能顯著改善預后。⁵⁴目前公認的降溫方法是冷水浸泡，其降溫速率可達0.20-0.35℃/分。^53,54在軍事任務或沙漠高溫條件下，如果沒有冰或冰水，可在疑似熱射病患者身體表面大量澆水，并加快空氣流通（扇風），力爭使降溫速率達到約0.10℃/分。^54,55

對于經(jīng)典型熱射病的老年人，冷水浸泡也是有效的降溫方法，除此之外還可以選擇一種或多種加快傳導、加快熱量蒸發(fā)的降溫方式，如輸注冷液體(血管內(nèi)溫度控制)、使用冰袋、冷敷包、濕紗布外敷、扇風等等，這些方法雖不及冷水浸泡效率高，但老年人更能耐受，而且也更易于應用。⁵⁶

目前尚無能夠加速降溫的藥物。阿司匹林和對乙酰氨基酚等退熱藥對熱射病患者無效，因為熱射病患者是中樞性的核心體溫過高。退熱藥的使用會加重熱射病患者的凝血障礙，并引發(fā)肝損傷。

用于治療惡性高熱的蘭尼堿受體拮抗劑丹曲林，目前仍處臨床試驗階段（ClinicalTrials.gov,NCT03600376），

還沒有證據(jù)支持該藥對熱射病有效。而骨骼肌鈣的釋放似乎在熱射病的病理生理學中沒有作用。^1,40

器官損傷的治療

大多數(shù)情況下，準確識別和有效降溫可以迅速逆轉熱相關的器官功能障礙。除了降溫措施，及時的輔助治療也是提高患者存活率的關鍵。治療關鍵在于給予及時有效的器官功能支持，防止SIRS的進展為(表3)。3,35

器官損傷的試驗性治療仍處于動物模型和初步臨床試驗階段，包括黃嘌呤氧化酶抑制劑(如別嘌呤醇)可以通過保護細胞緊密連接來減少脂多糖水平；37 重組活化蛋白C用于改善炎癥反應和功能失調(diào)的凝血級聯(lián)反應；⁵⁷

III型抗凝血酶濃縮物和重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白-α治療DIC ^58,59（NCT00487656）；

絲氨酸蛋白酶抑制腸腔內(nèi)胰酶的活性，以期降低全身炎癥反應指標。⁶⁰ 另外使用大黃（蓼科的一種植物）可能減輕炎癥反應，治療熱相關的急性肝、腎損傷⁶¹（中國臨床試驗注冊號，ChiCTR1800016460）。這些治療方法尚處于不同的研究階段，數(shù)據(jù)有限。

對熱射病來說，預防遠比治療簡單有效。在夏季，特別是在熱浪期間，應注意采取保護措施，降低經(jīng)典型熱射病的發(fā)病風險，如呆在有空調(diào)的室內(nèi)，適當使用風扇，經(jīng)常洗冷水澡，減少室外運動，參加適當社交活動，杜絕孤立生活。^4,62

此外，建議家庭成員、鄰居和社會服務工作者要定期巡查高齡老人的生活情況。

在個人和組織層面，應堅持以經(jīng)驗為基礎的預防措施，如積極熱適應，根據(jù)自身健康程度調(diào)整體力活動強度，避免炎熱時間體能訓練，及時去除妨礙汗液蒸發(fā)的裝備和衣物，充分補水，延長運動間歇；并及時中止出現(xiàn)早期癥狀的疑似患者繼續(xù)從事體力活動。^15，17

針對已康復的經(jīng)典型熱射病老年人，應協(xié)助他們采取更健康的生活方式，提高熱耐受能力。

針對已康復的勞力型熱射病的工人、運動員或職業(yè)軍人，尚無指導他們該如何、何時復工、復訓的通用指南。

對熱射病患者來說，即使其臨床表現(xiàn)已緩解，實驗室檢查也已處于正常范圍內(nèi)，何時、如何重新開始運動，也應采取審慎的態(tài)度來進行評估。^19,63美國運動醫(yī)學院推薦，運動員重返賽場前，要進行系統(tǒng)的熱耐受性測試，但推薦的測試方案仍需進一步評估。^63.64

目前針對已康復的職業(yè)軍人重返崗位，美軍有兩種測試方案，^65、66盡管其有效性尚待明確，⁶⁷在實踐中可作為有價值的參考。

無論是熱應激大鼠實驗，還是針對勞力型熱射病患者的臨床觀察研究，熱射病患者均存在明確的基因組改變，這與“熱射病患者不但對熱不耐受基因普遍易感，同時也經(jīng)受了多種不良因素的反復刺激，從而最終致病”這一的假說基本相符。^68，69

淋巴細胞轉錄的個體差異，以及熱耐受不良個體的細胞保護基因轉錄因子功能障礙的發(fā)現(xiàn)進一步實證了上述假設，并解釋了這類人群對熱應激的易感性。⁷⁰

在熱習服過程中，大鼠下丘腦的基因組出現(xiàn)了雙相性變化：早期適應過程中，神經(jīng)元興奮性偶聯(lián)基因轉錄增強，達到適應性穩(wěn)態(tài)時，代謝效率提高⁷¹。

熱耐受者和熱不耐受者對熱習服反應是否有異尚無定論。目前積累的數(shù)據(jù)較少，而且大多數(shù)病例只有在熱應激時才會顯現(xiàn)出明顯的基因改變。因此，需要進一步研究來闡明熱射病患者基因組變化機制的意義。

已有部分臨床和實驗數(shù)據(jù)顯示，勞力型熱射病和惡性高熱可能相關。^72,73一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，勞力型熱射病患者的惡性高熱易感性異常升高(45.6%)。⁷⁴

在基因敲除小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，CASQ1可能是兩者之間緊密聯(lián)系的關鍵基因。⁷³然而，勞力型熱射病患者發(fā)生惡性高熱的風險是否高于平均水平，或者說，惡性高熱的易感性是否是導致勞力型熱射病的一個風險因素，仍無定論。

合并鐮狀細胞貧血的運動員和軍人運動相關死亡的風險高于非鐮狀細胞貧血者。⁷⁵然而，沒有證據(jù)表明鐮狀細胞貧血和勞力型熱射病存在相關性。⁷⁶

如果沒有及時識別和有效治療，熱射病是可以致命的。一些看似簡單的預防措施，如避免在炎熱環(huán)境中劇烈活動、減少熱暴露，以及對運動態(tài)度的轉變，或解決增加風險的社會經(jīng)濟問題，可以顯著降低經(jīng)典型熱射病和勞力型熱射病的發(fā)病率。

然而，我們對熱射病的病理生理學變化，以及基于其發(fā)病機制而采取針對性更強治療措施的理解還比較膚淺。

未來的研究可能集中在三個領域：識別可能導致熱應激能力下降的基因特征；尋找更好預測熱射病短、長期預后的新型生物標記物；研發(fā)能夠有效控制炎癥反應和阻遏多器官并發(fā)癥的新輔助治療手段。

最后一支多巴胺：急診執(zhí)業(yè)醫(yī)師，遇見許多人，碰見許多事。