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過去幾十年里科學家們歷經(jīng)無數(shù)次嘗試，試圖找尋阿茲海默病的新藥，多項針對β淀粉樣蛋白的臨床試驗均以失敗告終。

阿茲海默病成為僅次于癌癥的致死性腦病，是最令科學家費解的疑難問題，也讓普通百姓倍感糾結：每個人都擔心自己可能是下一位阿茲海默病患者。

早在1906年，精神病學家阿洛伊斯·阿茲海默記錄了一位患者病情：50歲，女性患者，因性格偏執(zhí)、進行性睡眠和記憶障礙，攻擊性行為而入院治療，病情持續(xù)進展惡化五年。

患者死后尸檢，發(fā)現(xiàn)大腦組織中存在異常淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏繞等特征性病理改變。

在隨后三年里，他又接診了三位類似患者，尸檢大腦組織均呈現(xiàn)相同淀粉樣蛋白斑塊。后來，阿茲海默醫(yī)生以他的姓氏命名和描述了該疾病——阿茲海默病。

時至今日，從醫(yī)學權威專家到普通百姓，均認為大腦組織中淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結就是該疾病病理特征和造成記憶功能喪失的直接誘因。因此而推論，預防和治療阿茲海默病只要化解開蛋白淀粉樣病變，一切就迎刃而解。

1984年醫(yī)學界首次將“蛋白淀粉樣病變假說”與遺傳基因測序等新技術相結合進行分析。“蛋白淀粉樣病變假說”成為醫(yī)學界作為有效治療該病的潛在靶標。

事實上，如果客觀回顧那些病例，捍衛(wèi)“蛋白淀粉樣病變假說”也很矛盾。近40％的阿茲海默病患者大腦里并沒有淀粉樣斑塊，相反，許多正常死亡的人的大腦組織里卻發(fā)現(xiàn)了淀粉樣斑塊病變。這是醫(yī)學界無法回避的事實。

同樣令人困惑的觀察：腦脊髓液中淀粉樣蛋白水平隨著患者癡呆水平下降而降低。這種病理變化與預期結果恰恰相反（應當增多?。?。

業(yè)界人士曾揶揄美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助“蛋白淀粉樣病變假說”等項目幾乎到了“固執(zhí)己見”的地步。只有沿著這一思路的課題，才可能獲得NIH基金資助。

藥企在這一觀點上也出奇地默契。似乎只有圍繞著這一假設的新藥研發(fā)才可能獲得投資。今天，在阿茲海默病和老年癡呆癥領域的最多科研基金資助仍是探索大腦組織蛋白淀粉樣病變相關項目。

NIH 學術委員會專家和藥企主管們認定了攻克阿爾茨海默病就是瞄準蛋白淀粉樣病變，只是時間問題。

從2012年開始，有些機構另辟蹊徑，開始研究神經(jīng)退行性疾病的治療方法，包括阿茲海默病和帕金森病。研究策略是針對小神經(jīng)膠質細胞(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一類免疫細胞)的炎癥反應——即FPRT Bio方法。

盡管這些機構與投資者或藥企進行了廣泛交流和詮釋其中的機制。得到答復是不置可否，投資者或藥企并不相信神經(jīng)細胞炎癥反應是誘發(fā)阿茲海默病的初始病因。盡管有一些研究數(shù)據(jù)佐證這一說法，但都因為缺乏資金支持，尚無突破性進展。

業(yè)界仍把腦細胞淀粉樣蛋白病變作為攻克目標，其他嘗試被置之不理或被嘲笑。殘酷的現(xiàn)實是，醫(yī)學界不僅浪費了三十年光陰，白白投入了上百億美元資金，治療阿茲海默病的創(chuàng)新藥仍然躲在云霧中。

一些創(chuàng)新小公司重新思考阿茲海默癥的發(fā)病機理，開始探索非淀粉樣蛋白方法治療阿茲海默病或老年癡呆癥。

其中一種是針對靶向線粒體為目標。線粒體是細胞能量來源，隨著年齡增長，這些細胞器會受損而導致老年癡呆癥。

還有一種方法是針對tau蛋白質。推測由于tau蛋白錯誤折疊，未能及時修復和清理，錯誤的tau蛋白累積并損害了神經(jīng)細胞。

第三種是針對腦細胞的慢性炎癥，開發(fā)治療腦部炎癥可能有助治療阿爾茨海默癥。

眾所周知，老年癡呆癥和阿茲海默病的核心標志是認知能力下降。這是因為腦神經(jīng)細胞彼此之間喪失了聯(lián)絡——突觸功能障礙。因此，治療阿茲海默病需要解決這兩個問題。

淀粉樣蛋白并不引起神經(jīng)細胞死亡或突觸功能障礙，但導致炎癥而致使神經(jīng)細胞死亡和突觸功能障礙。這是阿茲海默病發(fā)病機理的新詮釋。

腦部慢性炎癥誘發(fā)阿茲海默病的觀點也得到了人類基因組關聯(lián)數(shù)據(jù)和動物模型實驗的支持。這使得解決腦細胞內和周圍組織抗炎，成為了治療阿爾茨海默癥的新希望。

目前，有幾種研發(fā)和臨床試驗新藥，尚未獲得FDA批準進入臨床。例如INmune Bio開發(fā)用于阿茲海默病慢性炎癥的藥物，正在1期臨床試驗。還有GliaCure、Alector和 Denali等開展的臨床試驗，驗證所開發(fā)的抗炎藥臨床療效。

今天我們重新理解一下阿茲海默病很可能源于幾種不同誘因，正是疾病發(fā)病的復雜性，也增加了新藥研發(fā)的各種可能性。

阿茲海默病是人類最復雜的疾病之一，因為單一藥物療法治療癡呆癥或預防性治療，療效并不理想。

在過去30年里，憑借著科學家們的想象力和創(chuàng)新力，希望開發(fā)治療阿茲海默病的創(chuàng)新藥，但是，導致阿茲海默病的誘因以及哪種治療方法最適合，依然不清晰。

如果有結論，可能有一點是明確的：從今以后“蛋白淀粉樣病變假說”指導阿茲海默病新藥研發(fā)時代過去了。未來將沿著哪條崎嶇小徑攀登高峰？先做起來，再探路也是一個辦法！